一例克服CDK4/6i耐药的Luminal型晚期乳腺癌

🔹患者基本信息：患者庞女士，女性，51岁，未绝经

🔹主诉：右乳腺癌保乳术后2年余，发现肺转移1年余

✔  现病史：2020.03外院行右乳癌保乳根治术，术后病理：浸润性导管癌，T 2.5cm，II级，淋巴结0/12，切缘阴性，脉管阴性，ER 60%+，PR-，HER2-，Ki67 1%+。2022.04-2020.07行EC化疗6次，放疗30次，具体剂量和范围不详。2020.10行三苯氧胺内分泌治疗，期间规律服药未中断。2021.01.20外院复查胸部CT提示：双肺结节，大者左上肺9mm，考虑转移，患者当地医院穿刺未见恶性肿瘤证据，定期随访。2021.3.24外院复查CT：右乳癌保乳根治术，双肺多发转移瘤？较前增大增多。后至我院就诊，2021.04.15我院胸部CT：右肺术后，两肺多发结节，最大结节位于左肺下叶前内基底段（SE7，IM184），实性结节影，大小16mm✖️12mm，可见分叶、胸膜凹陷征象，考虑转移，请结合临床（具体见图1-1）。2021.04我院介入科行肺结节穿刺未成功，2021.04我院胸外科行胸腔镜下肺楔形切除术，术后病理：（左下肺结节）浸润性癌，伴神经内分泌分化，结合病史及免疫组化染色结果，符合乳腺癌肺转移，ER（+，＞90%，强），PR（-），HER2（0），Ki-67（+10%），AE1/AE3（+），Syn（+），CgA（-），SPA（-），NapsinA（-），P40（-），CK5/6（-），TTF-1（-），GATA3（+），Mammaglobin（+），GCDFP15（-），SOX10（-）。2021.06.-2021.08行诺雷德+阿贝西利+氟维司群治疗，2021.08.19我院胸部CT: 两肺多发转移部分较前增大，请结合临床（具体见图2-1、2-2、2-3、2-4）。2疗程疗效评估PD。2021.09至今开始诺雷德+西达本胺+依西美坦治疗，2022.01.17我院胸部CT：。两肺多发转移结节较前相仿，结合临床。后因上海疫情在当地复查随访，最佳疗效SD（具体见图3-1、3-2、3-3、3-4）。治疗期间不良反应有：III°血小板下降、I°谷丙转氨酶升高、I°中性粒细胞下降，I°恶心，余无不适主诉。末次门诊随访时间2022.08.30。患者目前无胸闷、胸痛、发热、咳嗽、咳痰，无夜间盗汗及体重减轻，自发病来，患者神志清，精神可，胃纳可，睡眠欠佳，大小便无殊，体重无明显增减。

✔  既往史：

2018年11月于外院行右上肺肿瘤切除术，术后病理：浸润性高分化腺癌,肿块大小1.2cm。我院病理会诊：(右上肺叶)原位腺癌，微浸润腺癌不能除外，支气管切缘（-），淋巴结未见癌（0/21）。

✔  家族史：无

✔  体检阳性体征与重要阴性体征：无

✔  诊断：1.右乳腺癌保乳术后（pT2N0M0，IIA期），肺转移（rTxNxM1，IV期），2.右肺原位腺癌，伴微浸润？

图1-1

                     图2-1                                                  图2-2

                     图2-3                                                 图2-4

                     图3-1                                                图3-2

                     图3-3                                                 图3-4

患者存在双原发肿瘤（乳腺癌和肺癌），在首次出现肺部结节考虑恶性肿瘤时，应该进行穿刺活检明确诊断、鉴别肺部恶性肿瘤的来源，这对患者的预后及后续治疗至关重要。另外，乳腺癌是一个组异质性非常强的恶性肿瘤，其治疗方案的制定主要依靠分子分型，即ER、PR和HER2的表达，而原发灶和转移灶间的受体表达常不一致。据文献报道，ER阴性转变为ER阳性的比率在3.4-60%之间不等，ER阳性转变为ER阴性的比率在7.2%-31%，HER2的不一致率较低，为0.7-11%。因此复发转移病灶的再次活检可以为治疗提供信息。目前在NCCN指南、ESMO指南、CSCO指南或ABC共识中都强烈推荐对于首次复发转移病灶进行穿刺活检。

对于HR+/HER2-晚期乳腺癌而言，目前全球范围内和我国首选的一线标准治疗方案均为内分泌联合CDK4/6抑制剂，PALOMA系列、MONALEESA系列和MONARCH系列研究均证实在芳香化酶抑制剂（Aromatase inhibitor，AI）或氟维斯群的基础上加入CDK4/6抑制剂（帕博西利、阿贝西利和瑞博西利）均能够显著延长患者的无进展生存（PFS），且在MONALEESA系列研究中报道了总生存期（OS）的获益，这些研究均奠定了内分泌联合CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的重要地位。

但是对于标准治疗方案内分泌联合CDK4/6抑制剂治疗失败后应该如何选择，目前无论是国际指南还是国内指南，均没有统一的意见。由CSCO BC-Young发起的一项真实世界研究^【1】纳入了中国5家医院（复旦大学附属肿瘤医院、江苏省人民医院、浙江省肿瘤医院、湖南省肿瘤医院、上海交通大学附属瑞金医院）的200名既往palbociclib治疗失败的HR+/HER2-乳腺癌患者，观察Palbociclib治疗进展后的治疗模式及其疗效与安全性；研究显示CDK4/6i 进展后26.5%（N=53）的患者依旧选择内分泌治疗，联合西达本胺的患者占到39.6%（N=21），研究开展期间正值西达本胺乳腺癌适应症获批初期，为中国CDK4/6i经治的患者提供了一个新的选择，然而由于其样本量较少，palbociclib治疗失败后各内分泌治疗联合几种靶向治疗之间比较未见统计学差异，期待后续更多的研究和数据给予临床选择的指导。目前国际国内均在进行诸多相关的临床研究，如CDK4/6抑制剂跨线治疗的相关研究，今年ASCO会议上报道的MAITAIN研究就是其中之一，该研究证实了既往CDK4/6抑制剂治疗失败后跨线使用瑞博西利联合内分泌治疗较单药内分泌治疗可显著改善患者无进展生存，但该研究是一项II期研究，仍需要大样本III期研究进一步证实。若患者无内脏危象、临床判断患者仍能够继续从内分泌治疗中进一步获益的，仍可尝试其他靶向药物联合内分泌治疗，如基于SOLAR-1研究和BYLieve研究，患者若存在PI3KCA突变，可尝试alpelisib联合氟维斯群治疗。今年ESMO会议中报道了APOBEC和HRD与ET +/- CDK4/6抑制剂早期耐药的关系，该研究结果提示在HR阳性的MBC中具有更高的APOBEC和HRD信号，以及更高的内分泌耐药相关的特定基因改变突变频率，其中包含PIK3CA、PTEN、ARID1A、NR1等，这种PIK3CA突变在APOBEC为主的乳腺癌中富集或可解释BYLieve研究队列A中既往CDK4/6抑制剂治疗持续时间小于6m的患者，使用alplelisib联合氟维斯群有更长的PFS（12.0m vs 6.2m）。临床前研究显示，HDAC抑制剂可上调p21表达，激活CDK抑制因子p21，恢复耐药细胞对CDK4/6抑制剂的敏感性，提示了HDAC抑制剂或可逆转CDK4/6抑制剂的耐药^【2】。另外，HDAC抑制剂西达本胺可通过下调生长因子受体通路相关蛋白(如P13K/AKT/mToR和Raf/MEK/ERK)的磷酸化影响ER的活化,并且通过提高HsP90乙酰化水平以诱导ER降解,从而抑制配体非依赖性活化通路，进而克服内分泌耐药^【3-4】。目前也有关于HDAC抑制剂联合CDK4/6抑制剂的相关临床研究，如探索Belinostat联合Ribociclib在乳腺癌中的安全性和有效性的研究（CHARGE研究，NCT04315233）以及复旦大学附属肿瘤医院进行的CINDERELLA研究（NCT05464173）。此外，越来越多的ADC药物正在进入临床，如DESTINY-BREAST04研究中的DS8201和TROPiCS-02研究中的戈沙托珠单抗正在改变CDK4/6抑制剂进展后的治疗格局。

文献出处：

【1】Li Y, Li W, Gong C, et al. A multicenter analysis of treatment patterns and clinical outcomes of subsequent therapies after progression on palbociclib in HR+/HER2− metastatic breast cancer. Therapeutic Advances in Medical Oncology. Vol. 13:1-11. 2021;

【2】Zupkovitz G, Grausenburger R, Brunmeir R, Senese S, Tischler J, Jurkin J, et al. The cyclin-dependent kinase inhibitor p21 is a crucial target for histone deacetylase 1 as a regulator of cellular proliferation. Molecular and cellular biology 30, 1171-1181 (2010)

【3】Chen CS, Weng SC, Tseng PH, Lin HP, Chen CS. Histone acetylation-independent effect of histone deacetylase inhibitors on Akt through the reshuffling of protein phosphatase 1 complexes. The Journal of biological chemistry 280, 38879-38887 (2005)

【4】Fiskus W, Ren Y, Mohapatra A, Bali P, Mandawat A, Rao R, et al. Hydroxamic acid analogue histone deacetylase inhibitors attenuate estrogen receptor-alpha levels and transcriptional activity: a result of hyperacetylation and inhibition of chaperone function of heat shock protein 90. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research 13, 4882-4890 (2007)