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弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种具有高度异质性的来源于成熟B细胞的侵袭性肿瘤，是最常见的非霍奇金淋巴瘤亚型¹。30%-35%的DLBCL患者表达MYC蛋白，20%-35%同时表达BCL2蛋白，但多数不携带MYC/BCL2异常，被称作“双表达（DE）淋巴瘤”²。与非DE人群相比，DE淋巴瘤患者预后结局较差。

近年来，新型靶向药物不断涌现，例如以西达本胺为代表的表观遗传药物，为DE-DLBCL患者带来了新希望。西达本胺联合方案治疗DE-DLBCL的DEB研究作为全球首个以初治、双表达DLBCL为适应症的关键III期临床研究，其期中分析结果荣膺2024 ASCO LBA并已于北京时间6月2日正式公布，值此之际，医脉通特邀两位DEB研究分中心PI空军军医大学西京医院梁蓉教授和华中科技大学同济医学院附属协和医院张利玲教授解读DEB研究结果，共探西达本胺联合R-CHOP方案疗效与安全性。

医脉通：MYC/BCL2双表达已被证明是DLBCL预后不良的独立危险因素，能否请您结合相关研究和临床实践，谈谈当前DE-DLBCL的治疗现状如何？

梁蓉 教授

对于DLBCL的治疗应根据患者年龄，IPI评分及剂量增加方案的可行性进行分层治疗³。R-CHOP目前仍是DLBCL的标准治疗方案，但是，我们也注意到了DE-DLBCL患者接受R-CHOP方案治疗后5年PFS率和OS率仅为32%和36%⁴，预后较非DE-DLBCL患者显著较差。

对于DLBCL治疗的探索从未停止，既往多项试验表明⁵，在R-CHOP方案的基础上，进一步优化用药或增加不同作用机制的药物，或可改善患者生存。基于此，R-DA-EPOCH、R-CHOP+BTKi和Pola-R-CHP等方案相继涌现，以期为DLBCL治疗带来更有效缓解。但针对DE-DLBCL治疗，当前除DEB研究外，暂未有其他III期确证性临床研究数据。DLBCL作为一种可治愈性肿瘤，其治疗目标是持久的完全缓解以期根治¹。因此，如何通过联合化疗提高患者的深度缓解，延长DE-DLBCL的生存是一直以来是临床工作者探究的热点，多项转化医学研究及临床研究均在如火如荼的开展中。西达本胺作为我国自主研发的首个口服的亚型选择性HDACi，于近期获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗初治MYC/BCL2表达阳性DLBCL，有望切实为此类患者带来生存获益。

医脉通：2024 ASCO LBA披露了DEB研究期中分析结果，中国专家携原研药物站在国际舞台上发出了学术之声。基于前期多项西达本胺的基础和临床研究探索结果，DEB研究秉持着“专精、高标、严谨”的研究设计理念全面开展，张利玲教授您是参与DEB研究的PI之一，请您简要介绍一下该研究的纳入人群情况与研究设计。

张利玲 教授

DEB研究⁶是全球首个针对双表达DLBCL患者的III期随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究，全国45家临床中心423例符合资格的IPI评分≥2的初治MYC和BCL2双表达的DLBCL患者，以1:1随机接受西达本胺联合R-CHOP方案（试验组，n=211）和安慰剂联合R-CHOP方案（对照组，n=212），其中试验组和对照组分别有80.6%和77.8%患者完成6个周期联合治疗；共246例患者（试验组，n=135，对照组，n=111）完成联合治疗且获得完全缓解（CR）后接受单药维持治疗，两组药物中位暴露持续时间均为8个周期。研究的主要终点设置为无事件生存期（EFS），关键次要终点为完全缓解率（CRR）。

在纳入人群方面，各研究中心病理结果显示，完全符合双表达（MYC≥40%，BCL2 ≥50%，且不伴MYC和BCL2和/或BCL6基因的重排）患者为409例（96.7%），11例（2.6%）为双打击/三打击患者。

医脉通：临床对于创新肿瘤药物的关注首先聚焦于其疗效结果，梁蓉教授您作为DEB研究的分中心PI，能否请您谈谈在DEB研究中，HDACi西达本胺联合方案的具体疗效如何？

梁蓉 教授

DEB研究的期中分析数据⁶显示，对于主要疗效终点EFS，中位随访13.9个月，西达本胺联合方案的24个月EFS率显著高于对照组，分别为58.9%和46.2%，疾病进展等事件风险降低32%，显示出明确的获益趋势；

关键次要终点联合治疗结束时的CRR，试验组和安慰剂组分别为73.0%（95% CI，66.6-78.5）和61.8%（95% CI，55.1-68.1）。调整后的两组CRR差值为11.1%（P=0.014）。

医脉通：DEB研究成为治疗初治DLBCL领域内首个且唯一CRR取得显著获益的R-CHOP+X III期研究，CDE同意以CRR作为附条件批准的支持依据，您觉得是基于何种考量？您认为CR获益对于初治DE-DLBCL的重要价值又是什么？

张利玲 教授

初治DLBCL的治疗，在临床条件允许的情况下，应尽可能以治愈为目的。因此，提高CR率是初治DLBCL患者治疗的首要目标，对于初治DE-DLBCL患者，及早达到CR才更有可能达到临床治愈。DEB研究的目标是希望仅通过西达本胺单药的加入，提升现有临床标准方案的治愈率，为更多DE-DLBCL患者带来治愈的希望。CDE同意CRR作为附条件批准的支持依据也是对研究关键次要终点指标CRR对于DLBCL治疗重要性的认可。

CR获益对于治疗初治DE-DLBCL的重要价值在于，其不仅显著提高了患者的CR率，从而增加了治愈的可能性，此外，还通过延长EFS，进一步改善了患者的长期预后。其对于初治DE-DLBCL患者而言，意味着更高的生存质量和更长的生存时间，显著提升了治疗效果和患者的生活质量，降低了疾病复发/进展的风险。

医脉通：DEB研究期中数据截止至2023年1月， EFS目前已有显著优势，但PFS和OS尚不成熟，能否请您谈谈EFS24对临床的指导意义如何？

梁蓉 教授

EFS是指从随机开始，至出现疾病进展、CR后复发、任何原因的死亡或联合治疗结束后针对残留病灶开始的新的治疗（包括试验期间针对病灶进行的转换治疗）的时间长度。EFS24是指24个月患者无事件生存时间，是初治DLBCL的重要临床终点。EFS24目前被认为是DLBCL患者预后强有力的指标之一，已有大样本数据分析研究表明，达到EFS24的初治DLBCL患者其OS与年龄和性别匹配的一般人群相当⁷。因此，EFS24可帮助临床更好评估患者的预后，从而为患者提供更为精准化个体化的治疗策略。

医脉通：药物安全性是影响患者治疗进程及生活质量的重要因素，您能否向大家简单介绍一下西达本胺联合方案治疗DE-DLBCL患者的不良反应发生情况？

张利玲 教授

在西达本胺联合方案治疗的安全性方面，DEB研究⁶显示，西达本胺联合和维持治疗的不良事件（AE）情况均可控可管理，AE类型与西达本胺单药和R-CHOP历史安全性数据大致相同，主要为血液学AE，未发现新的安全性信号。对于联合治疗AE及剂量调整方案，大家也非常关心减化疗不减西达本胺是否会影响治疗疗效，试验中西达本胺联合R-CHOP（CR-CHOP）组减量化疗的患者为40% ，R-CHOP组减量化疗患者也有25%, 但试验结果仍是CR-CHOP方案患者获益显著，表明减量化疗不影响整体人群获益。试验组与对照组完成六周期治疗的比例为CR-CHOP 80.6% vs R-CHOP 77.8%，表明减量并未影响患者完成诱导化疗。

另外我们看到，虽然试验组的≥3级血液学AE发生率较对照组有一定程度的升高，主要表现为白细胞、血小板和中性粒细胞计数降低；两组在非血液学AE方面均未观察到显著的心脏毒性、肝毒性或肾毒性。大多数患者通过对症处理、暂停或降低用药剂量等措施可耐受并完成计划的治疗周期。两组完成6周期联合治疗的比例相似。

医脉通：您认为西达本胺未来在DE-DLBCL还有可能迎来哪些突破与发展机遇？

梁蓉 教授

最近的一项研究⁸报道了DE-DLBCL具有显著的分子异质性和复杂的肿瘤微环境（TME），是导致对R-CHOP治疗耐药的主要原因。研究通过对157例DEL患者的RNA测序数据进行无监督聚类分析，确定了三种DEL亚型（C1、C2和C3），不同亚型显示出独特的基因突变和信号通路特征，如C1亚型中的T细胞受体（TCR）通路上调、KMT2D突变以及TME失调，C2和C3亚型中的B细胞受体（BCR）通路上调和CD79B突变。

进一步的研究表明，西达本胺联合阿霉素治疗能够显著降低 C1 亚型中的免疫细胞耗竭和M2亚型巨噬细胞浸润，并且在KMT2D突变细胞中观察到染色质可及性的上调。C2、C3组存在不同的转录因子激活，它们分别调控C2、C3组BCR通路中不同的靶基因，且都在西达本胺+阿霉素治疗后显著下调。

在未来的临床探索中，以西达本胺联合化疗为基础，加入免疫检查点抑制剂、抗体偶联药物（ADC）和布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂等药物，为进一步提高DEL患者获益提供了新的思路。同时，西达本胺正在探索与其他化疗方案联合在多种血液肿瘤亚型例如淋巴瘤、骨髓瘤和白血病的前线和联合应用。西达本胺与阿扎胞苷+CHOP联合方案用于初治T细胞淋巴瘤也在临床试验中获得了较高缓解率，值得进一步探索；西达本胺联合靶向药物例如XPO1抑制剂、BCL2抑制剂治疗急性髓系白血病的多项研究也在2024年EHA年会中公布相关疗效结果，为白血病患者带来了新希望。相信随着西达本胺在已获批疾病领域的临床应用拓展与其他血液肿瘤领域研究的不断深入，将助力更多血液肿瘤患者获得深缓解和长生存。

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目前DLBCL一线治疗标准方案是R-CHOP，治愈率可达60%-65%^[2]。在难治愈的患者中，2020年Han等人通过一项前瞻性队列研究确认MYC/BCL2双表达为DLBCL预后不良的独立危险因素^[5]。DE-DLBCL患者接受R-CHOP治疗后预后极差，5年无进展生存和总生存率均低于40%^[6]。DE-DLBCL虽不是WHO分类的一个独立亚型，但中国检出率可达34%^[7]，患病人数不可小觑。因此，在DLBCL总体治愈率不断提升的时代，DE-DLBCL患者未被满足的临床需求受到了更多的关注。我团队在EHA 2024中入选了一篇DEL在遗传分型时代的价值，研究显示，在本院DLBCL队列中DEL占25.2%，其总生存明显劣于非DE-DLBCL队列（p=0.0002）。基于不同分子遗传学分型分析来看，EZB型和未分型中，DE-DLBCL对患者总生存产生了明显负面的影响^[8]。随着西达本胺联合R-CHOP治疗初治MYC/BCL2表达阳性DLBCL新适应症获批上市，希望能提升这类疾病的治愈率。

DEB研究是一项多中心、随机双盲、安慰剂对照、III期研究。西达本胺联合R-CHOP治疗初治MYC/BCL2双表达DLBCL患者，计划入组共418例患者，接受1:1随机分配治疗方案。如图所示（图1），试验组联合治疗期给药方案为西达本胺每3周为一个周期，每周期第1、4、8、11天口服一次。联合治疗3周期进行中期疗效评估，6周期进行末期疗效评估。若中期疗效评估为完全缓解/部分缓解（CR/PR），则继续治疗，否则结束试验药物治疗。末期疗效评估为CR的受试者，进入西达本胺单药维持治疗期，每3周为一个治疗周期（非CR受试者由研究者根据临床常规选择后续治疗）。单药维持期共24周，每12周进行一次疗效评估，每6周进行一次安全性评估（对照组联合治疗期为安慰剂联合R-CHOP，单药维持期安慰剂给药，其余同试验组）。受试者在结束试验药物治疗后进入治疗后随访，包括安全性随访和疗效随访。

图1  研究总体设计

医脉通：已知既往POLARIX、PHOENIX研究都纳入了DE-DLBCL患者并有相关数据的发布，为何说DEB研究开创先河，将有可能改变中国DE-DLBCL患者治疗格局？

POLARIX入组初治DLBCL 国际预后指数（IPI）≥2分患者^[10]，PHOENIX入组初治非生发中心DLBCL 患者^[11]，两者的DE-DLBCL患者数据仅为亚组分析。DEB研究是全球首个以初治MYC/BCL2双表达DLBCL为适应症的III期注册临床研究，仅入组初治、MYC/BCL2双表达DLBCL IPI≥2分患者。

西达本胺联合方案之所以精准定位于DE-DLBCL患者，与西达本胺治疗DLBCL的作用机制密不可分：①西达本胺通过靶向DE-DLBCL不同亚群中的异常通路和突变，宏观调控DE-DLBCL异质性 ^[12]；②西达本胺不仅逆转淋巴瘤中可能出现的表观遗传异常，发挥抗肿瘤作用^[13]，还有专门针对DE-DLBCL的作用机制（图2），从而提高R-CHOP对DE-DLBCL的疗效^[14]。

图2  西达本胺作用机制

医脉通：DE-DLBCL患者数据分析集的不同，是否会影响临床医生对于药物疗效和安全性的看法？

只有当主要终点达到统计学显著性差异（阳性结果），临床研究的结果验证了研究设计中的假设，才有可能选择部分受试人群进一步亚组分析。且因为亚组分析通常是事后非确证的探索性分析，没有预先计算样本量，把握度不足，解读其结果需极为谨慎。亚组效应的金标准是对亚组人群做新的RCT，其次是META分析。临床医生在看待临床研究数据时，通常遵循临床主要研究高于亚组分析的原则。同样是DE-DLBCL人群数据，DEB研究的全人群数据比其他两个亚组分析证据级别更高，更为可信。

既往研究多是以PFS作为主要终点（研究者评估的疾病进展和疾病复发或任何原因导致的死亡均计为事件）。DEB研究的目标是仅通过加入西达本胺，提升现有临床标准方案的治愈率，因此需要排除其他干扰因素。最终确定的主要疗效终点是EFS，指从随机开始，至出现疾病进展、CR后复发、任何原因的死亡或联合治疗结束后针对残留病灶开始新的治疗（包括试验期间针对病灶进行的转换治疗）的时间长度（以先发生者为准），以2年EFS率展示。同时，DEB研究采用高于传统III期临床研究的随访频率和较短的随访时间（图3），使EFS数据更接近于真实世界的复发时间，数据更客观真实。此外，DEB研究还设置了关键次要终点CRR。目前DLBCL的治疗目标是治愈，DLBCL患者只有在一线治疗中获得CR且维持CR，才有可能实现临床治愈这一终极目标，所以CRR作为本试验进行有条件批准申请的疗效终点。

图3  研究随访频率

医脉通：与同类研究相比，DEB研究设计可谓“精益求精”。还有什么令您印象深刻的研究设计细节吗？

除了“专精、高标”外，“严谨”也是DEB研究设计的关键词。首先，DEB研究参照WHO 2016年标准^[15]，即MYC≥40%，BCL2 ≥50%，且不伴MYC和BCL2和/或BCL6基因的重排来定义研究人群。为保障检测一致性，设立了中心实验室病理复核，其复核结果与各研究中心的检查结果一致率高，病理结果可重复可信赖。其次，DEB研究西达本胺用药剂量确定为20mg每周2次、用两周停一周，这是基于前期2项DLBCL临床试验中采用相同给药方案显示出的明确疗效价值和良好耐受性^[16]；西达本胺联合R-CHOP用药6周期，也是根据NCCN指南和国际多项III期临床试验，接受6个周期的R-CHOP治疗不会损害患者获益，且可使无法获得CR的患者更早接受新的治疗方案，更符合患者治疗利益。再次，联合治疗期结束时获得CR的患者继续给予西达本胺单药维持治疗24周，用于预防早期复发，这是立足于西达本胺对肿瘤异质性和免疫的调控作用 ^[17]。最后，为了降低评估偏差，DEB研究的研究终点均采用了独立盲法评审。

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首都医科大学附属北京友谊医院

首都医科大学附属北京友谊医院血液内科主任

教授/主任医师，博士生(后)导师

国务院特殊津贴专家

国际组织细胞协会噬血细胞综合征执行委员 

中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组副组长

中国医师协会血液科医师分会常委

主持噬血细胞综合征国内指南的制定并参与噬血细胞综合征国际指南的制定

第一完成人荣获中华医学科技奖二等奖、华夏医学科技二等奖、北京医学科技二等奖、“金桥奖”二等奖等，获得国家发明专利授权9项

主编《噬血细胞综合征》、《组织细胞疾病》专著，担任 《The Lancet Infectious Diseases》、《The Lancet Haematology》 、《Haematologica》、《BMC Medicine》、《Blood Advances》、《British Journal of Haematology》等国际期刊审稿专家

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ENKTL是一种罕见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤，与EB病毒（EBV）感染密切相关。晚期和复发或难治性ENKTL的5年生存率往往不足30%。化疗时代疗效瓶颈难以突破，在降低复发率和延长总生存期的角度尚未有突破性的新方案，复发率仍居高不下。一旦复发，容易合并噬血综合征(HLH),预后极差，中位生存期约6个月，暂无较好的后续治疗方案。

虽然近年来，PD-1单抗治疗RR-ENKTL在全球范围曾引发关注，但国内外单药治疗的CR率仅在30%左右，且缓解持续时间短。该局限性结果是目前PD-1单抗无法逾越的障碍。

基于PD-1单抗治疗RR-ENKTL研究结果的局限性，亟需探索新的有效的免疫联合方案。近年关于表观遗传学在免疫逃逸中的临床前研究阐明了表观遗传学调节剂在增强肿瘤微环境、恢复免疫识别和免疫原性方面的关键作用。此外，越来越多的证据表明表观遗传药物和PD-1单抗之间存在协同作用。因此，联合表观遗传药物的模式可能是提高RR-ENKTL免疫治疗疗效的潜在全新治疗策略。

另一方面，西达本胺已经获批了单药治疗复发难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的适应症，且已有临床前研究发现PD-1单抗联合西达本胺可增加肿瘤PD-L1表达等等，基于这些基础研究提供的思路和依据，我们在2017年正式启动了探索PD-1单抗联合西达本胺治疗RR-ENKTL的多中心临床研究。

SCENT试验 是一项在国内6个中心开展的单臂、开放标签的1b/2期研究，纳入了年龄在18-75岁、经组织学确诊为ENKTL，并在含天冬酰胺酶为基础方案或放化疗等标准治疗后，被确定为复发或难治的患者。

治疗期包括两个阶段，1b期和2期扩展阶段。主要研究终点为西达本胺的RP2D和研究者评估的ORR，次要研究终点为PFS、OS和DOR。

1b期：9例患者接受每周2次递增剂量的口服西达本胺(20、25和30mg，每个队列各3例)，同时每21天静脉注射一次固定剂量的200mg信迪利单抗。未观察到剂量限制性毒性 (DLT)，即使在30 mg剂量下也未达到最大耐受剂量(MTD)。因此，西达本胺的推荐2期剂量（RP2D）为30 mg，每周两次。

2期扩展阶段：另外29例入组患者接受信迪利单抗+西达本胺(SC)方案治疗。CR或PR患者继续联合治疗，直到疾病进展、死亡、无法耐受的毒性或撤回同意，最长12个月(18个总周期)；12个月后可选择维持治疗、停止治疗或造血干细胞移植。

首先在疗效方面，SCENT试验的ORR率为59.5%，CR率高达48.6%。中位随访时间为 38.7 个月，中位DOR达到25.3个月，中位PFS为23.2个月，中位OS为32.9个月。SC方案相比既往PD-1或PD-L1单抗单药治疗结果，产生了令人印象深刻的高CR率和持久疗效，与传统的化疗相比，远期疗效有大幅度的提升。

在安全性上，SC方案常见(≥20%)治疗相关不良反应（TRAE）包括中性粒细胞减少（65.8%），血小板减少（44.7%），贫血（44.7%）、甲状腺功能减退（47.4%）、活化部分凝血活酶时间(APTT)缩短（39.5%）、低蛋白血症（36.8%）、转氨酶升高（26.3%），恶心呕吐（26.3%），大多为1-2级。常见（≥10%）≥3级TRAE包括中性粒细胞减少（28.9%）和血小板减少（10.5%）。18例患者报告了免疫相关不良事件，最常见的是1级甲状腺功能减退症和皮疹。只有2例（5.3%）患者因TEAEs永久中止治疗。未出现与研究药物相关的死亡病例。

SCENT试验在国内外首次证明了表观遗传调控联合PD-1单抗治疗明显增强了RR-ENKTL免疫治疗的抗肿瘤效果，产生了令人鼓舞的CR率、持久的缓解和可控的安全性。

在探索性生物标志物评价研究中，我们认为持续的EBV-DNA阳性或持续的ctDNA阳性与较差的预后相关。同时研究结果表明血浆EBV DNA或ctDNA是SC方案疗效的关键预测生物标志物，而且首次证明了血浆EBV DNA和ctDNA联合检测比任一单项检查能够提供更精确的预后预测效能。PD-L1表达和TMB在ENKTL中的作用仍有待确定，与实体瘤的结论一致，PD-L1高表达与较好的预后相关。此外，SC方案的效果在较低的CD3+/CD8+, 较高的CD4+/CD8+, 较高的CD19+, 较低的IL-6和IL-10组疗效更好，或许说明自身免疫功能较好的患者从SC治疗方案中有更好的获益，但是相关机制还不明确，需要未来更深入的研究。

试验也产生了一些与既往研究认知结果不同的信息，如肿瘤突变负荷TMB较低的患者却有显著较长的生存期，这种矛盾现象可能反映了ENKTL免疫微环境的独特性，也需要后续深入的研究其机制。

SCENT研究作为HDAC抑制剂在表观免疫学领域里程碑的临床研究，其结果不仅为RR-ENKTL提供了极具希望的新治疗模式，也为后续类似研究提供了有价值的探索方向，进一步填补和丰富了表观免疫联合方案在淋巴系统肿瘤的有效性和安全性数据。我们深信未来在恶性淋巴瘤和其他肿瘤类型中，表观免疫治疗将造福更多的患者！在此，衷心感谢所有参与此项研究的研究者和工作人员的大力支持和全心投入，特别感谢高岩教授对于此研究的付出与努力。

专家介绍

Expert presentation

中山大学肿瘤防治中心

中山大学附属肿瘤医院

中山大学附属肿瘤医院大内科副主任

教授，主任医师，博士生导师

教育部长江学者特聘教授

中国抗癌协会中西整合淋巴瘤专委会主任委员

广东省抗癌协会淋巴瘤专委会主任委员

广东省精准医学应用学会淋巴瘤专委会主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专委会副主委

中国老年保健协会淋巴瘤专委会副主委          

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委

主持国家自然科学基金共5项

包括国家自然科学基金重点项目一项

面上项目三项，及科技部重点研发课题

以第一完成人获2023年度广东省科技进步奖一等奖2022年度第七届医学家年会”十大医学菁英专家”等

近五年以通讯作者(含共同)在Lancet haematology、Blood、SignalTransduction and Targeted、Therapy、ClinicalCancer Research、Leukemia等国际权威杂志发表SCI论文20余篇

编辑：王金妮

 1.基线特征

 2. 治疗终点

 3.倾向评分匹配（PSM）分析

 4.预后因素分析

 5.亚组分析

 6.安全性