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• 女，61岁

• 现病史：

  2020年5月，患者因“憋气持续1周以上”就诊于当地医院，彩超检查显示“颈部淋巴结增大”和“甲状腺肿物”，遂转诊至我院甲状腺科。2020年5月25日，在我院甲状腺科接受手术治疗。患者无B症状（无发热、盗汗、体重减轻等），术后1个月，患者出现黄疸症状，于2020年7月转入我科进一步治疗。

• 既往史：既往体健

• 专科检查：

  −ECOG评分：2分

  −患者巩膜呈现黄染现象

  −颈部可触及肿大淋巴结，质地硬、固定，大小约2cm

• 实验室检查：

  −WBC 3.91×10⁹/L; LYM 0.95×10⁹/L; NEUT 2.32×10⁹/L；HGB 125g/L；PLT 237×10⁹/L

  −ALT 259U/L; AST 159U/L；TBIL 228.9umol/L；DBIL 189.7umol/L

  −LDH 321U/L(range 0-248U/L，>1倍)

  −HCV、HBV均为阴性

• 心电图：未见异常

• 骨髓穿刺活检：未见异常

• 病理检查：（右颈淋巴结、甲状腺左叶）弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），非生发中心B细胞型（non-GCB）

• 免疫组化：CD20(+), CD3(-), CD5(+), Ki-67(90%+),CD10(-),Bcl-6(弱+),  MUM1(+), Bcl-2(+，＞90%),C-MYC (60%-70%+), CyclinD1(-),P53(散在+)

• FISH检测：BCL-2、C-MYC未见异常分离 

• 超声检查：双颈部多发肿大淋巴结，上腹膜腔、腹膜后多发肿大淋巴结，肝外胆道梗阻，脂肪肝

1. 非霍奇金淋巴瘤 – 弥漫大B细胞淋巴瘤

2. 原发部位：甲状腺、颈部淋巴结

3. 双表达

4. III期A组

5. NCCN-IPI评分：5分（中高危）

• 诱导缓解：经皮穿刺胆道引流术

• 化疗及辅助治疗：

1. 外引流术后1周，给予患者R-CHOP方案联合西达本胺的治疗

2. 在进行第2周期化疗前，患者的肝功能和胆红素水平恢复正常，随后拔除了引流管

3. 患者共完成了6周期的R-CHOP方案联合西达本胺的治疗

• 影像学检查：中期PET-CT和终末PET-CT的复查结果显示，评分均为1分

• 患者还接受了西达本胺的维持治疗，以及2周期的HDMTX以预防中枢神经系统的累及、局部放疗

• 此患者中期PET-CT疗效评价达CR至今仍持续CR状态

• 男，61岁

• 现病史：

  2021年1月，患者因“咽部不适”就诊于当地医院，行扁桃体切除术，术后病理考虑淋巴瘤。外院病理会诊表示：（左侧扁桃体）非霍奇金弥漫大B细胞淋巴瘤，来源于生发中心。患者无B症状（无发热、盗汗、体重减轻等），于2021年3月转入我科进一步治疗

• 既往史：既往体健

• 实验室检查：

  −WBC 4.41×10⁹/L; HGB 124g/L，PLT 219×10⁹/L

  −LDH 367U/L (range 0-248U/L，>1倍)

  −肝肾功能及电解质检查结果正常，HCV及HBV检测结果均为阴性

• 心电图：未见异常

• 骨髓穿刺活检：未见异常

• 病理检查：（左侧扁桃体）弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），生发中心B细胞型（GCB）

• 免疫组化：CD20(+)，Ki-67(>70%)，Bcl-6(+),MUM1(+), Bcl-2(+，>90%),C-MYC (40%)。

• FISH检测：BCL-2、C-MYC未见异常分离    

• PET-CT：

1. 左颈部II区高代谢淋巴结，符合淋巴瘤影像学表现，考虑 PMR 5分

2. 右肺下叶背段陈旧条索：左肺上叶尖后段无代谢实性微结节，考虑肉芽肿性病变：双肺间质性改变

3. 胃壁高代谢，考虑非特异性摄取；左肾囊肿

4. 脊柱退行性改变

1. 扁桃体淋巴瘤伴颈部淋巴结侵犯

2. 非霍奇金淋巴瘤 – 弥漫大B细胞淋巴瘤

3. 双表达

4. II期

5. NCCN-IPI评分：2分

• 患者接受了R-CHOP方案联合西达本胺的治疗，共进行了6个周期

• 在前4个周期后，疗效评估达到了完全缓解（CR）

• 终末PET-CT检查显示完全代谢缓解（CMR），Deauville评分为1分

• 西达本胺维持治疗1年后停药

• 此患者中期PET-CT疗效评价达CR至今仍持续CR状态

R-CHOP联合西达本胺的方案在双表达DLBCL患者中展现出良好的疗效，且患者对此方案具有良好的耐受性。西达本胺的加入不仅增强了化疗的敏感性，还可能通过其表观遗传调控机制降低了肿瘤的侵袭性和复发倾向。在治疗过程中，对患者维持治疗的药物选择和持续时间给予足够的关注，以确保治疗效果的持久性和稳定性。

病例1涉及一位61岁女性患者，因憋气就诊，检查发现颈部淋巴结增大和甲状腺肿物。术后一个月，患者出现黄疸症状。经病理检查，患者被确诊为DLBCL-non GCB型淋巴瘤，且存在MYC和BCL2双表达，这是一种具有侵袭性和复发倾向的淋巴瘤类型。在治疗方面，患者先接受了经皮穿刺胆道引流术以缓解黄疸症状，随后接受了R-CHOP联合西达本胺的治疗方案。经过6个周期的治疗以及西达本胺的维持治疗，中期和终末PET-CT复查评分均为1分，显示出显著的治疗效果。

病例2涉及一位61岁男性患者，因咽部不适就诊，行扁桃体切除术后，病理确诊为双表达DLBCL GCB型淋巴瘤，且肿瘤来源于生发中心。在治疗方面，患者接受了R-CHOP联合西达本胺的治疗方案，经过4个周期的治疗后达到CR，并继续完成6个周期的治疗。终末PET-CT检查显示CMR，西达本胺维持治疗1年后停药。PET-CT的Deauville评分为1分，这表明R-CHOP联合西达本胺的方案对于GCB型的双表达DLBCL同样具有良好的疗效。

两例双表达DLBCL患者均采用了R-CHOP联合西达本胺的治疗方案，并取得了显著的治疗效果。既往双表达淋巴瘤对标准的一线治疗方案 R-CHOP反应不佳，5年总体生存率和无进展生存率显著降低。如何提高和改善双表达DLBCL患者的生存是临床上 DLBCL治疗的难点之一。其中，HDAC是表观遗传学领域在肿瘤临床研究中最成功的一类靶点，西达本胺作为首个口服的HDAC选择性抑制剂，能够下调 MYC和BCL2的表达,上调 CD20协同增效利妥昔单抗，并与阿霉素联合作用靶向 DEL的免疫细胞功能障碍、染色质关闭和B细胞受体(BCR)信号通路相关靶基因下调。一项关于西达本胺联合 R-CHOP 治疗初治 DEL 的随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期注册临床研究的期中数据分析显示，西达本胺联合 R-CHOP方案的 CR 率显著高于对照组(73.0% vs61.8%,P=0.014),同时无事件生存(EFS)也显示出明确获益趋势(HR =0.68,95%CI 0.49~0.94,P =0.018)。基于研究取得的良好疗效和安全性结果，2024年4月30日西达本胺获得中国国家药品监督管理局 (NMPA)正式批准，用于一线联合 R-CHOP 方案治疗 DEL，有望为这类患者带来治愈的希望。

声明:本文仅供医疗卫生专业人士了解医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本号及作者不承担相关责任。

• 男，72岁

• 主诉：咽痛3月，左颌下肿痛半月余

• 现病史：患者2023年2月无明显诱因出现咽痛，至当地医院查双侧颈部淋巴结超声，显示双侧颌下腺旁多发增大淋巴结。颈部CT检查发现双侧扁桃体增大伴多发淋巴肿大。经抗感染治疗，病情未见好转。2023年4月出现左下颌肿痛，于2023年4月13日行扁桃体肿物活检，病理检查结果显示：（左侧扁桃体）符合非霍奇金淋巴瘤，B细胞型。为进一步诊治，患者入院治疗。自起病来，无发热、盗汗症状，体重下降5kg。

• 既往史与家族史：高血压病史多年，长期口服降压药，血压控制可；其他无特殊。

• 专科检查：

  血压129/86mmHg，体表面积1.71m²，KPS评分为90分。

  左侧颌下可触及直径约2cm的肿大淋巴结，其余全身浅表淋巴结未触及肿大。双侧扁桃体呈II度肿大，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音；心律齐，各瓣膜区未闻及杂音；腹部平软，未触及明显包块，肝脾肋下未触及肿大。双下肢无水肿，神经系统检查未见病理征阳性。

• 实验室检查：HBsAg阴性，免疫固定电泳结果未显示单克隆免疫球蛋白；肿瘤标志物、乙肝病毒DNA定量、结核杆菌抗体、风湿免疫相关抗体检测、EB病毒核酸检测（全血及血浆）均未见明显异常。

  血常规：WBC 6.13 X10⁹/L，HGB 149g/L，PLT 144 X10^9/L

  生化检查：CR78μmol/L，eGFR 84.62 ml/(min·1.73m²)，LDH 386 U/L，β2-M 5.8mg/L

• 骨髓穿刺活检：骨髓形态未见肿瘤细胞，骨髓流式细胞术分析未见异常免疫表型。

• 病理检查：（左侧扁桃体）活检标本，非霍奇金淋巴瘤，B细胞性，结合免疫组化表达及FISH检测结果，符合弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），非特指型（NOS），非生发中心B细胞型（non-GCB）。

• 免疫组化：瘤细胞CK(-)、CD20(+)、CD3(-)、LCA(+)、CD30(-)、Bcl-2(90%+)、Bcl-6(+)、C-Myc(40%+)、MUM1(+)、CD10(-)、CD23(-)、CD5(-)、P16(-)、CK5/6(-)、Ki-67(60%+)，Cyclin D1(部分+)、SOX-11(-)、P53(40%+)。

• 原位杂交：EBER(-)。

• FISH检测：C-MYC、Bcl-2、,Bcl-6基因阴性。

• 肿瘤组织NGS检测：提示ST2亚型，CARD11基因突变。

• PET-CT：

  双侧咽扁桃体：明显肿大，伴糖代谢增高；颈部双侧见多枚淋巴结影，伴糖代谢增高。上述部位符合淋巴瘤影像特征，Lugano分期：II期；余颈部多枚淋巴结影，未伴糖代谢增高，考虑为反应性增生可能，建议随诊观察。

  脑部：老年性脑改变；双侧基底节区可见小缺血灶、腔梗。

  鼻咽部：粘膜增厚，伴糖代谢增高，考虑炎性病变可能性大，建议随诊复查；副鼻窦炎；甲状腺右侧叶可见稍低密度结节影，未伴糖代谢增高，建议超声检查。

  肺部：左肺下叶结节影，未伴糖代谢增高，建议6-12个月复查；左肺下叶存在钙化灶；双肺可见索条影；纵隔及双侧肺门可见多枚淋巴结影，伴糖代谢增高，考虑炎性增生淋巴结可能性大。

  腹部：肝囊肿；双肾囊肿。

  骨骼：双侧股骨头置换术后改变，手术局部糖代谢增高，考虑炎性病变；脊柱退行性病变。

1. 非霍奇金淋巴瘤-弥漫大B细胞淋巴瘤（非特指型）

   non-GCB型

    双表达

    II期A组

   NCCN-IPI评分2分

   CARD11基因突变

2. 高血压

   III级，高危

• 2023-05-10至2023-08-30：排除所有禁忌症后，患者接受了共6个疗程的西达本胺联合R-CHOP方案化疗。

• 西达本胺联合R-CHOP方案：西达本胺20mg biw+ 利妥昔单抗 700mg d0+环磷酰胺 1.1g d1+吡柔比星 75mg d1+长春新碱 2mg d1+地塞米松 17mg d0-d4；

• 化疗期间，辅以降压，碱化水化、抑酸护胃等治疗措施。

• 2023-09-23及2023-10-21患者分别接受了两次利妥昔单抗700mg d0的治疗。

• 经过4个疗程的化疗后，PET-CT评估结果显示为完全代谢缓解（CMR）。

• 2023-11-08至2023-11-30：为减少局部复发，患者接受了巩固放疗，放疗方案为7f-IMRT，95%PTV 30.6Gy/1.8Gy/17F/23d。放疗过程顺利，放疗结束后，复查PET-CT提示为CMR。

• 持续随访至今，患者仍处于无病生存状态。

双表达弥漫大B细胞淋巴瘤由于MYC和BCL2的同时过度表达，这类患者往往对治疗反应不佳，且复发风险较高。采用西达本胺联合R-CHOP方案进行治疗，能有效改善患者的临床预后，延长生存期，并显著降低后续复发的风险。这种个体化的治疗策略，有助于患者迅速达到疾病完全缓解状态，从而实现长期、稳定的疾病控制效果。

该病例涉及一位72岁老年男性，因咽痛及左颌下肿痛就诊，最终确诊为双表达DLBCL并伴有CARD11基因突变，分子分型为ST2亚型，属于较为复杂的淋巴瘤类型。鉴于双表达DLBCL患者在接受R-CHOP治疗后预后不佳，且该患者还兼具CARD11突变这一预示不良预后的风险因素，既往文献报道提示CARD11突变可能可能通过激活NF-κB信号通路与患者对免疫化疗的耐药性相关，ST2分子分型也与NF-κB的激活有关，需要在现行标准R-CHOP治疗方案之上探索更优的治疗途径，在治疗策略上，治疗团队选择采用西达本胺联合R-CHOP方案的化疗。该治疗方案疗效显著，在第4个疗程后，PET-CT评估结果显示患者达到CMR状态。患者后续又接受了两次利妥昔单抗治疗和为减少局部复发风险的巩固放疗。随访至今，患者仍处于无病生存的状态。这一结果不仅肯定了该治疗方案的个体化和综合性，也为今后的工作提供了宝贵经验和启示。

西达本胺联合方案之所以精准地治疗双表达DLBCL患者，是由于它能够通过多种机制诱导肿瘤细胞凋亡，克服肿瘤耐药性。首先，作为HDAC抑制剂，西达本胺能够直接下调双表达DLBCL中MYC和BCL2蛋白的表达，从而促进肿瘤细胞的凋亡并降低其耐药性。其次，西达本胺作为表观遗传学药物，与R-CHOP方案中的利妥昔单抗具有协同作用，可以通过上调CD20的表达，增加肿瘤细胞对利妥昔单抗的敏感性。此外，西达本胺对多种化疗药物具有增敏和克服耐药的作用。在多种作用机制背景下，西达本胺的加入大大提高了伴高危因素的双表达初诊DLBCL患者对R-CHOP方案的敏感性，进而显著提高临床疗效。一项前瞻性、对照、多中心、双盲的Ⅲ期临床试验（DEB）的中期数据显示，加入西达本胺的试验组的完全缓解率达到了73%，相比标准的R-CHOP组提高了11%。同时，在生存数据（EFS）的分析上，也看到了显著差异。无论是完全缓解率，还是无事件生存期（EFS）上，在传统的R-CHOP方案基础上加入西达本胺均表现出显著改善。所以，我们推荐将含有西达本胺的治疗方案与R-CHOP联合使用，作为初诊双表达DLBCL患者的治疗策略，以期为这类患者带来疗效升级及生存获益改善。

• 男，59岁

• 主诉：腰背酸痛9个月，无放射痛，无血尿及发热等

• 现病史：患者腰背酸痛持续9个月，期间无放射痛，未出现血尿及发热等症状，至当地医院检查，行CT检查示腹膜后存在占位性病变，性质待查。患者转至我院，以进一步诊治。

• 无特殊既往史与家族史

• 专科检查：

  身高172cm，体重56kg，血压109/86mmHg，KPS评分为90分。

• 腹腔占位病理检查：腹腔占位穿刺组织病理诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤，免疫学标记提示非生发中心起源。

  −免疫组化：CK(-),TTF-1(-),CK5/6(-),P40(-),S-100(个别+),MelanA(-),HMB45(-),SOX-10(-),Desmin(-),PSA(-),PAX-8(+), CK20(-), Ki-67(90%+), CD20(+), CD79a(+), CD3(背景+), CD43(少数+), CD10(-), Bcl-2(>90%+), Bcl-6(90%+), CD21(-), C-myc(90%+), CD5(背景+),CyclinD1(-),MUM-1(+)。

  −原位杂交：EBER(-)。

• 骨骼穿刺活检：骨小梁间见少许骨髓组织，骨髓组织造血成分三系可见，未见明确肿瘤成分。流式细胞免疫分型分析未检测到具有明显数量优势或表型异常的B淋巴细胞；约21.76%的CD3+CD8+T细胞表达PD-1;未见血细胞表达PD-L1。

• 基因检测：基于二代测序技术，检测与淋巴瘤相关的 93个基因的四种类型变异，共检出13个基因组变异，未发现具有药物疗效预测价值或预后评估价值的变异。

• 脑脊液流式细胞术检测：未发现具有明显数量优势或表型异常的B淋巴细胞；单核细胞占有核细胞的55.70%，比值增高；未见淋巴细胞表达PD-L1。

• PET-CT：腹膜后存在一巨大且形态不规则的软组织肿块，代谢活跃，符合恶性病变的特征，建议进一步结合病理检查结果以明确诊断；右侧阴囊内可见软组织肿块影，代谢活跃，考虑存在恶性病变浸润的可能。SUVmax值约为28.0，提示肿块具有较高的代谢活性。

1. 非霍奇金淋巴瘤 – 弥漫大B细胞淋巴瘤(非生发中心型)

   −双表达

   −Ⅳ期，侵犯部位包括腹膜后、睾丸

   −IPI评分3分(基于LDH升高、存在结外病变、疾病分期)，评估为高中危

   −aaIPI评分2分，评估为中高危

2. 肺气肿

   −肺大疱

• 患者于2020-10-14、2020-11-08分别接受R-EPOCH方案化疗，共计2个周期，配合腰穿鞘内注射。2周期后，疗效评价为部分缓解(PR)，患者出现严重的骨髓抑制，且不良反应较大。

• 鉴于R-EPOCH方案导致患者骨髓抑制严重及不良反应明显，经评估后，建议更换R-CHOP+西达本胺方案进行治疗。患者于2020.12.03、2020.12.26分别接受R-CHOP+西达本胺方案化疗，共计2个周期，配合腰穿鞘内注射。2周期后，疗效评价达到完全缓解(CR)。

• 患者于2021.01.21、2021.02.08继续接受R-CHOP+西达本胺方案治疗，共计2个周期，配合腰穿鞘内注射。2周期后，疗效评价达到CR。

• 患者后续拒绝继续接受鞘内注射化疗，调整治疗方案，于2021.03.09、2021.04.01行利妥昔单抗+西达本胺的巩固治疗，共计2个周期。出院后，患者继续口服西达本胺+环磷酰胺进行后续治疗。

• 2021.01.20 PET-CT：原腹腔及腹膜后肿物基本消失，右侧阴囊内软组织影代谢稍活跃，较前体积减小、代谢活性减低，考虑为治疗后的改变。SUVmax值约为3.2，疗效评价达到CR

• 2021.09.15 CT检查结果

• 2024.04 疗效评价达到CR

双表达弥漫性大B细胞淋巴瘤由于MYC和BCL2的同时高表达，导致肿瘤增殖加速而凋亡减少，使得以R-CHOP为基础的化疗方案对该类患者疗效不佳、预后较差。与R-CHOP相比，双表达DLBCL患者在接受DA-EPOCH-R治疗时并未发现更多获益。本例患者初治时，基于年龄和预后分层为中高危组。采用西达本胺联合R-CHOP方案治疗初发的老年中、高危DLBCL患者，能够提升患者的治愈率，延长生存期，同时该治疗安全性良好。为了进一步延续疗效，降低复发风险，联合治疗后继续给予患者西达本胺作为维持治疗。这种治疗策略，能进一步提升患者的治疗效果，减少复发可能。

该病例涉及一名59岁的中老年男性患者，因腰背酸痛持续9个月就诊。经CT检查发现腹膜后存在占位性病变，遂入院接受进一步诊治。腹腔占位穿刺组织病理诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤，免疫组化结果显示Ki-67(90%+), Bcl-2(>90%+), Bcl-6(90%+), C-myc(90%+),提示为双表达弥漫性大B细胞淋巴瘤。患者为初治病例，aaIPI评分为2分，评估为中高危组。依据2020年中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南，推荐R-CHOP（I级）、R-EPOCH（II级）治疗方案。在R-CHOP治疗方案中，MYC/BCL2双表达是PFS和OS的独立预后因素，在DLBCL无论是低风险还是高风险的亚型中，OS和 PFS均显著较差，尤其是IPI评分＞2分且伴有双表达的患者预后最差。故考虑应用R-EPOCH方案进行化疗。该患者经R-EPOCH两个周期的化疗后，病情控制仍不理想，未能达到CR状态。鉴于患者发生严重的骨髓抑制及不良反应后，决定调整治疗方案为R-CHOP联合西达本胺。该治疗方案有效改善患者预后，且患者耐受性良好。患者出院后，继续给予西达本胺进行维持治疗，以维持患者的治疗效果，保持CR状态，并降低复发的可能性。

2024年4月24日，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了国家1类原创新药西达本胺联合R-CHOP方案，用于治疗MYC和BCL2表达阳性的初治DLBCL患者。西达本胺与R-CHOP方案具有联合协同作用，其中西达本胺作为表观遗传学药物可通过上调CD20表达，增强DLBCL细胞对于利妥昔单抗治疗的敏感性，同时，西达本胺还可通过上调SOCS3表达抑制JAK2/STAT3等信号通路下调c-MYC及BCL2的表达水平，从而提升R-CHOP方案对DE-DLBCL的疗效。基于一项前瞻性、对照、多中心、双盲的临床试验（DEB）的中期数据，西达本胺联合方案组的完全缓解率（CRR）为73%，显著高于对照组的61.8%（P=0.014）。此外，该联合方案组的24个月无事件生存（EFS）率也显著高于对照组，分别为58.9%vs 46.2%，有效降低了疾病进展等事件发生风险达32%。研究结果表明，西达本胺联合R-CHOP方案能够显著提高DE-DLBCL患者的缓解深度，延长了患者生存期，同时安全性可控，为中国DE-DLBCL患者带来新的治愈希望。

周道斌教授：

在2024血液学转化和创新大会上Laurie H. Sehn教授进行了“DLBCL的管理进展”主题演讲，请您谈谈新诊断DLBCL患者的治疗进展。

Laurie H. Sehn教授：

DLBCL是一种具有高度异质性的疾病，以往根据淋巴瘤细胞起源分型为生发中心B细胞样（GCB）、活化B细胞样（ABC）等，近年来临床对DLBCL生物学的认识逐渐加深，随着全基因组分类的不断发展，可以进一步发现更多细分亚型。虽然不同亚型DLBCL的治疗效果不同³，但在临床上仍有许多患者在接受同样的治疗方案，即传统的标准治疗方案：利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松组成的R-CHOP联合方案。

近来，兼顾疗效和安全性的新型治疗手段也在慢慢崭露头角。维泊妥珠单抗（Pola）是一种靶向CD79b的新型抗体药物偶联物（ADC），POLARIX试验对比了Pola-R-CHP和R-CHOP治疗方案一线治疗中危或高危DLBCL患者的疗效和安全性，结果显示接受Pola-R-CHP治疗患者的病情进展、复发或死亡的风险低于接受R-CHOP治疗的患者⁴。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）西达本胺的最新数据亦振奋人心。众所周知，MYC/BCL2蛋白表达阳性DLBCL患者的预后普遍较差，并且患者对R-CHOP方案的临床疗效存在一定差异⁵。在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中，西达本胺联合R-CHOP治疗初治MYC/BCL2表达阳性DLBCL的关键III期临床研究（DEB研究）的中期结果被纳入重磅研究摘要（LBA），结果显示：中位随访13.9个月，西达本胺联合R-CHOP治疗组与对照组（R-CHOP）相比，在主要终点无事件生存（EFS）期上显示出明显获益趋势[2年EFS率分别为58.9% vs 46.2%，风险比（HR）=0.68（95% CI, 0.49-0.94）, P=0.018]⁶。同时我们也注意到，在此临床研究之前，有一些基础研究探索关注了生物学层面HDACi可以发挥作用的原因。可以说，此研究非常全面，通过对正确人群的选择，使个体化治疗实现了积极的治疗结果，对临床具有重要的启示意义。

此外，目前有诸多研究正在积极探索DLBCL的一线治疗策略，如BTK抑制剂阿可替尼联合R-CHOP方案，单克隆抗体Tafasitamab联合R-CHOP及来那度胺方案，双特异性抗体Epcoritamab联合R-CHOP方案，双特异性抗体格菲妥单抗联合Pola-R-CHP方案等，期待相关结果的公布为初治DLBCL患者带来更多的治疗选择。

周道斌教授：

复发难治性（R/R）DLBCL预后较差，缺少有效治疗方案，请谈谈此类患者的治疗进展。

Laurie H. Sehn教授：

既往挽救疗法及自体干细胞移植是R/R DLBCL患者唯一的治疗方案，近年来，R/R淋巴瘤治疗领域发展迅速，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法、靶向治疗、特异性抗体的出现打破了这一困境。相关研究显示，在早期高复发风险患者中，CAR-T细胞疗法的疗效优于既往常规的标准治疗（即挽救疗法和自体干细胞移植）^7-9。自此，R/R DLBCL的治疗方式发生了重大变革。因此，对于一年内早期复发的患者，即使其符合移植条件，治疗上更倾向于CAR-T疗法而非移植进行二线治疗。格菲妥单抗和Epcoritamab用于三线及以上治疗R/R DLBCL，随着随访时间的延长，部分患者疾病得到长时间控制，但要确定这种治疗方法是否能真正治愈部分患者还需要更长时间的随访。

周道斌教授：

对于DLBCL患者，一旦累及中枢神经系统（CNS），患者预后差，OS期缩短至<6个月，因此，尽早确诊是否累及CNS是改善患者预后的关键¹⁰。请问在真实世界中如何预测？是否可以进行预防治疗？

Laurie H. Sehn教授：

在预测评估方面，对于门诊患者，通常可以采用CNS-国际预后指数（IPI）评分来评估CNS损害的风险；而对于高危患者，则可通过腰椎穿刺和核磁共振成像（MRI）进行诊断。

在预防治疗方面，如果患者存在活动性疾病，通常采取联合治疗，包括能穿透CNS的药物和造血干细胞移植，但对于新诊断的累及CNS患者，目前尚无理想的治疗方案。在治疗中面临的更大的挑战是在诊断时无CNS病史的患者治疗后在CNS中复发，目前暂无有效预防方案。既往采用鞘内治疗进行预防性治疗，但由于多数患者在脑实质内复发，鞘内治疗可能疗效有限，故在临床实践中已不再采用。高剂量甲氨蝶呤可能获益，但缺乏随机对照试验进行验证，且有研究表明，即使接受这种治疗，也并未改善患者结局。因此，目前很少对患者采取预防性治疗。期待未来有更好的解决方案。

周道斌 教授

• 主任医师、博士生导师，北京协和医院血液科

• 中国医师协会血液科医师分会  副会长 

• 中国免疫学会血液免疫分会 主任委员 

• 中华医学会血液学分会 常委 

• 中国免疫学会 理事 

• 《中华血液学杂志》、《基础医学与临床》、《临床血液学杂志》等杂志编委

Laurie H. Sehn 教授

• Clinical Professor

• BC Cancer Centre for Lymphoid Cancer

• University of British Columbia, Canada

• The Chair of the Lymphoma Tumour Group of BC Cancer 

• Co-chair of the Lymphoma Site of the Canadian Cancer Trials Group 

• Co-chair of the Lunenburg Lymphoma Biomarker Consortium 

• Chair of the medical advisory board for the International Lymphoma Coalition 

• Associate Editor and Podcast Editor for Blood 

• Member of the editorial board of Journal of Clinical Oncology and Leukemia Lymphoma 

• Research interests include population-based outcomes analyses, identification of prognostic factors and predictive biomarkers, and development of novel therapies in lymphoma

参考文献：

[1] 尹珍珍,等. 中国医师进修杂志,2024,47(02)：102-106.

[2] 刘冰,等. 中国临床实用医学,2023,14(06)：1-6.

[3] 汪太松,等. 国际放射医学核医学杂志,2020,44(03)：182-188.

[4] Tilly H, et al. N Engl J Med. 2022 Jan 27;386(4): 351-363.

[5] Han B, et al. Cancers (Basel), 2020,12(11): 3305.

[6] Zhao WL, et al. LBA 7003. ASCO 2024.

[7] Locke FL, et al. N Engl J Med. 2022 Feb 17;386(7):640-654.

[8] Kamdar M, et al. Lancet. 2022 Jun 18;399(10343):2294-2308.

[9] Westin JR, et al. N Engl J Med. 2023 Jul 13;389(2):148-157.

[10] Peñalver FJ, et al. Haematologica. 2017 Feb;102(2): 235-245.

编辑：Tina

审校：Evelyn

排版：Cherry

执行：Moly

DLBCL作为一类具有高度侵袭性和异质性的非霍奇金淋巴瘤亚型，其中双表达淋巴瘤（DEL）患者预后显著较差，接受标准一线治疗方案R-CHOP后缓解有限¹。鉴于DEL分子学特征复杂，如何更有效地治疗DEL是临床一直以来的探索方向。上海交通大学医学院附属瑞金医院一项基础研究揭示了DEL的潜在分子异质性，并显示了西达本胺联合阿霉素对各亚群DEL具有宏观调控作用。研究发现DEL可归类为3个分子亚型，即集群1（C1，n=48）、集群2（C2，n=63）和集群3（C3，n=45）。C1特征表现为KMT2D突变，T细胞受体信号通路上调，及耗竭的CD8⁺T细胞和M2巨噬细胞在肿瘤微环境中浸润增加。C2和C3以CD79B突变和B细胞受体（BCR）信号通路上调为特征。西达本胺联合阿霉素方案有助于调控DEL异质性，既可靶向C1的免疫功能障碍，也使C2和C3染色质关闭和BCR信号通路相关靶基因下调²。因此，西达本胺联合治疗方案宏观调控DE DLBCL异质性为临床疗效提升提供了潜力策略。

基于上述基础研究及同期多项基础与临床研究的探索，上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅教授团队与北京大学肿瘤医院朱军教授团队携手联合全国多家淋巴瘤诊疗中心开展了一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究——DEB研究，旨在探索西达本胺联合R-CHOP方案治疗DE DLBCL患者的疗效和安全性。

秉持“专精、高标、严谨“的研究设计，DEB研究对比既往III期临床研究定位更加精确，纳入患者全部为MYC和BCL2表达阳性患者；研究对用药剂量、周期及维持治疗选择进行了严谨考量，纳入患者以1:1随机接受6个周期西达本胺联合R-CHOP方案和安慰剂联合R-CHOP方案，达到完全缓解的患者，将接受最长不超过24周的西达本胺或安慰剂的维持治疗；研究主要疗效终点为无事件生存期（EFS），关键次要终点为联合治疗结束时评估的完全缓解率。

期待此次在ASCO LBA中DEB研究更多详细结果的公布，为西达本胺联合方案治疗DE DLBCL提供更多临床证据的支持，为提升我国DLBCL治愈率贡献中国原创力量。

以利妥昔单抗为基石的R-CHOP方案20年来已改善大部分DLBCL患者疗效，但对于高危例如双表达、双打击患者的治疗仍缺乏最佳治疗方案。近期，中国国家药品监督管理局已批准西达本胺联合方案用于治疗MYC和BCL2表达阳性的初治DLBCL患者，为此类患者带来了有效的全新治疗选择。此次获批基于全国多中心开展的针对DE-DLBCL患者的DEB研究，其研究结果展示了西达本胺联合方案在提高DE DLBCL患者一线治疗缓解率及缓解深度方面的能力。

中国自主原研的新药在基于中国患者特征的DE DLBCL临床研究中展现了良好的疗效，有望填补双表达淋巴瘤治疗的空白。此次DEB期中分析结果入选ASCO LBA，标志着中国学者在血液肿瘤领域的不断探索与进展获得国际血液领域专家的认可，期待西达本胺能为更多患者带来临床获益，助力淋巴瘤治疗达到更深缓解，更长生存。

赵维莅 教授

• 主任医师，教授，博士生导师

• 国家杰出青年科学基金获得者

• 教育部长江学者特聘教授

• 科技部万人计划领军人才

• 百千万人才工程国家级人选

• 上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长

• 上海市重中之重临床医学中心主任

• 上海血液学研究所常务副所长

• 上海交通大学医学院附属瑞金医院血液内科常务副主任

• 中华医学会血液学分会副主任委员，淋巴细胞疾病学组组长

• 中国病理生理学会理事

• 中国实验血液学会秘书长、常委

• 中国临床肿瘤协会抗淋巴瘤联盟副主席

朱军 教授

• 北京大学肿瘤医院党委书记，大内科主任，淋巴瘤科主任

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会副理事长

• 中国临床肿瘤学会监事会副监事长

• 北京市希思科临床肿瘤研究基金会副理事长

• 中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会主任委员

• 北京抗癌协会副理事长

• 北京癌症康复会会长

• 中华医学会肿瘤分会副主任委员

HLH是一种危及生命的疾病，其特征是过度的免疫激活，进而引发炎性风暴和多器官功能衰竭。HLH 可分为原发性或继发性，其中继发性 HLH（sHLH）多见于成人，通常由感染、自身免疫性疾病和恶性疾病诱发。sHLH 的死亡率较高，为50%-75%。成人HLH患者通常接受类似 HLH-94 方案的治疗，但超过 30% 的患者对此治疗无反应。

西达本胺是一种新型选择性HDACi，已在临床前研究中展现出能够通过促进正常免疫功能的恢复并治疗 HLH 的潜力。此外，HDACi还可通过促进 caspase 8 和 caspase 3 的活化、上调拓扑异构酶Ⅱ的表达，以及促进 DNA 修复激酶的降解，从而增敏依托泊苷。基于这些发现，王昭教授团队开展了一项前瞻性单臂临床研究，旨在评估西达本胺联合依托泊苷和糖皮质激素在治疗成人 HLH 中的疗效和安全性。

这是一项开放标签、单中心研究，纳入了2021年11月-2023年12月期间在北京友谊医院接受治疗的17例成人患者，这些患者根据 HLH-2004 标准诊断HLH。研究排除了以下患者：存在活动性胃肠道出血或新诊断的血栓性疾病者；左心室射血分数<50%；乙型或丙型肝炎病毒感染者或已知HIV感染者；以及妊娠或哺乳期女性。

治疗方案如下：患者每周三次口服西达本胺30mg，第1天静脉注射依托泊苷 100mg/m²，甲基泼尼松龙的治疗方案为：第1-3天，静脉注射2mg/kg；第4-6天，静脉注射0.75mg/kg；第7-9天，静脉注射或口服0.25mg/kg；第10-21天，静脉注射或口服0.1mg/kg。整个治疗周期每 21 天重复一次。无效或发生严重不良事件的患者则退出，有效患者可继续使用此方案，共治疗4个疗程。主要终点为总缓解率（ORR）。次要终点为生存情况、安全性和耐受性、实验室指标的变化。

在纳入的17 例患者中，包括11例男性和6例女性。患者的中位年龄为 52 岁（范围为 31-71 岁）。就病因而言，2 例患者为 EB病毒感染相关的HLH。15 例患者在确诊时无明显诱因，其中1例有急性髓系白血病异基因造血干细胞移植史，1例有肝脏恶性肿瘤手术史，4例在治疗期间被诊断为淋巴瘤，1例在治疗期间被诊断为结核病且伴有咽喉部恶性肿瘤史，3例患者则被高度怀疑为血液系统恶性肿瘤。

所有 17 例患者均至少接受了一个周期的治疗，并在每个周期治疗后进行了疗效评估。结果显示，ORR为76.5%，其中CR率为17.6%，PR率为58.8%。图 1展示了每位患者从开始治疗起，随时间推移的反应状态。在新诊断患者（10例）中，有6 例达到 PR，2 例达到 CR，ORR 为 80%。在复发（6例）或难治性（1例）患者中，4 例达到 PR，1 例达到 CR，ORR 为 71%。

另外，对患者治疗前和治疗后3周的 HLH 相关实验室指标进行了比较，结果显示，与治疗前相比，患者在治疗后3周的sCD25、血小板、天门冬氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶、白蛋白水平均呈现出显著的改善，且差异具有统计学意义（P<0.05）。

从入组到死亡或至2024年1月31日的末次随访结束，患者的总生存（OS）率为76.5%。截至随访日，中位 OS尚未达到，6个月和12个月的 OS 率分别为 81% 和 65%。同样，中位无进展生存（PFS）也尚未达到，6个月和12个月的 PFS 率分别为 68% 和 55%。生存时间曲线及无进展生存期曲线见图2。

图2.患者生存时间曲线及无进展生存期曲线

本研究期间最常见的毒性反应是血液学毒性。发生率＞10%的不良事件（AE）包括血小板减少（47%）、白细胞减少/中性粒细胞减少（35%）、贫血（12%）、恶心/呕吐（24%）和疲乏（18%），大多数 AE为1级或2级。发生率＞10%的3-4级 AE 为血小板减少（12%）

本研究证实，西达本胺联合依托泊苷和糖皮质激素或是 HLH 患者的一种有前景的新治疗选择，其展现出较高的ORR、可管理的安全性，并能显著改善HLH相关的实验室指标，但仍需要进一步的研究来证实上述发现，并确定最佳剂量和治疗持续时间。本研究的局限性包括样本量小和缺乏对照组。尽管存在这些局限性，本研究仍为了解西达本胺在HLH治疗中的潜在作用提供了宝贵的经验。

参考文献：

Hu J, Wang J, Wang Z. The efficacy and safety of chidamide in combination with etoposide and glucocorticoids for the treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis in adult patients: an open-label, single-center study. Front Immunol. 2024 Jul 8;15:1415597.