医学前沿——西达本胺联合CHOP样方案一线治疗外周T细胞淋巴瘤的单中心真实世界研究

医学前沿——西达本胺联合CHOP样方案一线治疗外周T细胞淋巴瘤的单中心真实世界研究

Comparison of tucidinostat with CHOP-like versus CHOP-like in first-line treatment of peripheral T-cell lymphoma: a single-center real-world study

西达本胺联合CHOP样方案对比CHOP样方案一线治疗外周T细胞淋巴瘤:一项单中心真实世界研究

发表杂志:Annals of Hematology

发表时间:2024.10.25

DOI号:10.1007/s00277-024-06063-6

外周T细胞淋巴瘤(PTCL)是我国较为常见的一种非霍奇金淋巴瘤亚型,临床多具有高度侵袭性,疾病进展迅速。西达本胺作为亚型选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi),单药及与其他方案联合治疗T细胞肿瘤有效,并已在国内获批复发/难治PTCL的适应症。山西省肿瘤医院苏丽萍教授团队发表于《Annals of Hematology》杂志的文章报道了真实世界中西达本胺联合化疗方案用于治疗一线PTCL患者的疗效和安全性,详细内容如下:

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一、研究背景

PTCL是一种高度异质性的恶性肿瘤,起源于胸腺成熟T细胞转化,约占所有成人非霍奇金淋巴瘤的10-12%。目前,含蒽环类药物的方案,如环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松(CHOP)仍然是标准的一线治疗方法。除了患者对CHOP方案的初治应答率 ,PTCL的疾病复发或进展仍然是一个重要问题,5年总生存率(OS)约为30%。

研究发现,表观遗传学的改变通过调控基因表达和信号转导,在PTCL的发病机制和进展中起着关键作用。既往研究结果显示,西达本胺与CHOP或CHOEP联合是安全且可耐受的。最近一项单队列回顾性研究结果表明,西达本胺改善了新诊断PTCL的PFS,并且对于预后指数评分较差患者来说,获益可能更大。

二、研究目的

为了进一步评估西达本胺联合CHOP方案中治疗PTCL的潜在获益,本研究分析了西达本胺联合CHOP样方案(C+CHT)和单用CHOP样方案(CHT)治疗新诊断 PTCL 患者的临床特征和疗效,并进行了亚组和亚型分析,以确定指导治疗决策的关键因素。

三、研究方法

研究纳入109例为初诊PTCL患者,患者根据所接受的一线治疗情况,分为CHT(单独CHOP样)组和C+CHT(西达本胺+CHOP样)组。在达到客观缓解后,根据患者偏好给予西达本胺单药治疗作为维持治疗。

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图1. 纳入患者的流程图

研究的主要终点是无进展生存期(PFS),次要终点包括OS、客观缓解率(ORR)、完全缓解率(CR)(在一线化疗方案结束时评估)以及不良事件。

四、研究结果

 1.基线特征

本研究109例新诊断的PTCL患者中,男性患者(76;69.7%)数量超过女性患者(33;30.3%),患者群体的中位年龄为61岁(范围:21-78岁)。在参与者中,41例接受CHOP样治疗,其余68例接受CHOP样+西达本胺治疗。

C+CHT组和CHT组的PIT评分组别分布存在显著差异(P=0.044)。PIT评分为0的患者在C+CHT组比例更低(13.2%),CHT组占比为(36.6%),而PIT评分为2的患者在C+CHT组占比更高(32.4%),CHT组占比为(19.5%)。在基线评估中,与接受CHT治疗的患者相比,接受C+CHT治疗的患者显示乳酸脱氢酶(LDH)水平升高的比例显著升高(55.9% vs. 31.7%,P=0.014)。疾病亚型方面,与CHT组相比,C+CHP组ALCL比例较低,AITL亚型较高。总体而言,两组基线特征在PIT评分和疾病亚型方面存在不平衡。C+CHT组中有31例患者(PR 4 例,CR 27 例)接受了西达本胺的维持治疗,中位维持时间为17个月。在维持治疗期间,4例PR患者中有 2 例转为CR,2 例发生病情进展;13例复发,其中10例在2年内复发。

表1. 109例PTCL患者的基线特征

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 2. 治疗终点

在非平衡研究队列中,C+CHT组的68例患者的ORR(77.9%;53/68)明显高于CHT组的ORR(56.1%;23/41)(P=0.016)。在中位随访16.8个月后,两组间的CR率无显著差异,但C+CHT组的中位PFS显著延长(17.5个月;95% CI 4.598–30.402),高于CHT组(6个月;95% CI 1.860–10.140)(P=0.026)。此外,C+CHT组较CHT组的OS明显更好(61.5 vs. 22.5个月)(P=0.017).。与CHT组相比,C+CHT组中更高的2年PFS(45.3±6.6% vs. 25.0±7.0%;图2A)和2年OS(69.4±6.2% vs. 41.7±8.3%;图2B)也支持了这些结果。

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图2. 两组新诊断PTCL患者的生存曲线

(A)PFS;(B)OS

 3.倾向评分匹配(PSM)分析

为了平衡混杂偏倚,将性别、年龄(>60 岁)、PIT评分(≥2)和病理亚型这四个关键协变量纳入多变量逻辑回归模型进行1:1 PSM分析最终匹配36对患者。中位随访18.7个月后,在意向治疗分析人群(n=72)中,C+CHT组和对照组的中位PFS分别为17.2个月(95%CI 0.0-35.869)和5.0个月(95% CI 2.648–7.352)(P=0.032)。2年PFS率分别为45.1±8.6%和18.3±6.6%(图3A)。中位OS分别为43.7个月和18.5个月(P=0.026),2年生存率分别为65.6±8.6%和35.7±8.3%(图3B)。

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图3. 意向治疗人群中两组新诊断PTCL患者

(n=72)的生存曲线

(A)PFS;(B)OS

在符合方案分析人群(n=58)中,C+CHT组和CHT组的中位PFS分别为26.8个月和6.0个月(P=0.023,2年PFS分别为53.3%和12.9%(图4A);C+CHT组未达到中位OS,CHT组的中位OS为18.5个月(P=0.015),2年生存率分别为73.0%和37.3%(图4B)

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图4. 符合方案分析人群中两组新诊断PTCL患者

(n=58)的生存曲线

(A)PFS;(B)OS

 4.预后因素分析

经单因素逻辑回归分析得出P值<0.01所对应的因素被纳入后续多因素逻辑回归分析。PTCL-NOS亚型、β2-GM水平升高和C+CHT治疗被确定为PFS和OS的独立预后因素(表2)。与常规化疗相比,C+CHT方案降低了53.1%的死亡风险(HR=0.469,95%CI:0.261-0.840,P=0.011),疾病进展风险降低了44.5%(HR=0.552,95%CI:0.338-0.900,P=0.017)。这些结果与PSM分析结果一致,验证了试验结果的准确性。

表2. 针对109例PTCL患者中OS和PFS分别进行的

单因素和多因素逻辑回归分析

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 5.亚组分析

森林图用于展示性别、年龄>60岁、PIT预后指数评分≥2、基线β2-GM水平升高和病理亚型的PFS亚组分析(表 3)。对于年龄≤60 岁的患者,C+CHT组与CHT组相比具有显著的PFS获益(HR=0.449,95% CI 0.216–0.929,P=0.031)。

表3.针对PFS的亚组分析

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PIT预后指数评分≥2与C+CHT vs. CHT分组交互作用P值<0.05,C+CHT人群中,高PIT亚组PFS获益优于低PIT组。病理亚型亚组分析中,AITL和PTCL-NOS亚型在C+CHP组中显示出疾病进展风险降低趋势。AITL亚组(n=19)C+CHT vs. CHT组HR为0.276(95%CI 0.073~1.048),P=0.059;PTCL-NOS亚组(n=45)C+CHT vs. CHT组HR为0.577(95%CI 0.305~1.090),P=0.09。

 6.安全性

C+CHT组和对照组在3-4级中性粒细胞减少(52.9% vs. 53.7%)、3-4级白细胞减少(55.9% vs. 48.8%)、3-4级血小板减少(26.5% vs. 26.8%)和3-4级贫血(20.6% vs. 22.0%)的发生上无统计学差异。

常见的非血液学不良反应包括虚弱、恶心和呕吐、食欲不振、感染和肝酶升高。C+CHT组AST和ALT升高的发生率高于CHT组(P=0.028和P=0.021),但主要是经支持性治疗可缓解的1级AEs。

表4. 不良事件( AEs)

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五. 结论

这项研究表明,西达本胺联合CHOP样方案以及客观缓解后序贯西达本胺的维持治疗可潜在地改善新诊断PTCL患者的生存,且安全性可控,并且≤60岁的患者获益更大。

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专家点评

PTCL是来源于胸腺后不同阶段的生物学行为及临床表现具有明显异质性的一类恶性淋巴肿瘤。诊断时多为晚期且进展迅速,生存率在所有恶性淋巴瘤当中相对较低。目前PTCL一线治疗方案常采用以蒽环类药物或吉西他滨为基础的化疗方案,治疗总体应答率为70%~80%,但50%~70%的患者出现复发进展。近年来由于靶向药物、免疫治疗等新药的应用,PTCL的疗效取得了良好进步,我们团队也一直致力于PTCL新疗法的探索。

通过单中心真实研究,我们试图提供进一步的证据以确定在一线治疗中加入西达本胺是否为PTCL患者提供生存益处,并扩展亚组分析,以区分最有可能获得益处的患者。结果发现,与对照组相比,西达本胺联合化疗组的ORR、2年PFS和2年OS显著升高。即便经过倾向评分匹配,西达本胺组亦展示出更高的PFS和OS。并且,常见的3-4级血液学不良事件两治疗组间发生率相当,安全性可控。

总之,从上述研究可以得出,西达本胺联合CHOP样方案对于PTCL患者改善生存生存意义重大。未来,我们也会进一步的研究和探索,将有助于推广和优化该方案,从而全面提升PTCL患者的生存获益。我们相信,以西达本胺为代表的新型治疗手段有助于PTCL患者生命质量的改善,会引领PTCL治疗领域的发展。

专家简介

医学前沿——西达本胺联合CHOP样方案一线治疗外周T细胞淋巴瘤的单中心真实世界研究

苏丽萍 教授 

山西省肿瘤医院

血液科 主任

医学博士,教授/主任医师(2级)

博士生(后)导师

山西省肿瘤医院血液科主任

山西医科大学附属肿瘤医院血液病诊疗中心主任 

山西省血液肿瘤诊疗中心主任 

山西省淋巴瘤综合诊断与细胞生物治疗

重点培育实验室主任

淋巴瘤精准诊疗山西省重点实验室主任

山西省医学会血液学专业委员会主任委员

山西省肿瘤医院白血病·淋巴瘤首席专家 

享受国务院特贴专家 省委联系专家 首批三晋人才 

美国哈佛大学医学院高级访问学者 

中华医学会血液学专业委员会实验诊断

与抗感染学组委员 

中华医学会肿瘤学专业委员会淋巴瘤学组委员 

中国老年医学学会血液学分会常委

淋巴瘤学组副组长 

中国研究型医院学会生物治疗学专业委员会常委

淋巴瘤学组组长 CSCO淋巴瘤联盟常委 

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委 

中国女医师协会淋巴瘤学组副组长

山西省老年医学学会血液分会会长 

山西省女医师协会血液病学专业委员会主任委员 

《白血病·淋巴瘤》副总编辑

《临床肿瘤学杂志》《肿瘤研究与临床》编委

参考文献:

Wen X, et al. Ann Hematol. 2024 Oct 25. doi 10.1007s00277-024-06063-6.

荟萃名家 聚焦临床

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医学前沿——西达本胺联合CHOP样方案一线治疗外周T细胞淋巴瘤的单中心真实世界研究

本文来源于互联网:医学前沿——西达本胺联合CHOP样方案一线治疗外周T细胞淋巴瘤的单中心真实世界研究

并蒂花开,硕果累累 | 周辉教授团队研究:西达本胺联合方案一线治疗TFH淋巴瘤ORR达96.6%,从肿瘤微环境层面揭示抗癌新机制

并蒂花开,硕果累累 | 周辉教授团队研究:西达本胺联合方案一线治疗TFH淋巴瘤ORR达96.6%,从肿瘤微环境层面揭示抗癌新机制

编者按l第66届美国血液学会(ASH)年会将于2024年12月7日至10日在美国圣地亚哥盛大召开。作为血液学界全球性、综合性的顶级学术盛事,ASH年会每年都汇集全球众多的专家学者,在此交流血液学的最新进展和创新临床发现。湖南省肿瘤医院周辉教授团队领衔的两项研究——西达本胺和阿扎胞苷联合化疗一线治疗滤泡辅助性T细胞(TFH)淋巴瘤的疗效和安全性:一项综合回顾性研究,以及通过RNA剪接,西达本胺在肿瘤相关巨噬细胞重编程和免疫治疗中的新作用荣登ASH大会摘要。为此CCMTV·血液频道特邀周辉教授进行采访,为大家深入解读研究成果。

探索西达本胺和阿扎胞苷联合化疗作为TFH

淋巴瘤的一线治疗方案

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问题一

TFH淋巴瘤是一种外周T细胞淋巴瘤(PTCL),诊断和治疗都具有挑战性。周教授,您在淋巴瘤领域深耕多年。能否请您简要介绍一下TFH淋巴瘤当前的治疗现状?

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周辉 教授 

外周 T 细胞淋巴瘤(PTCL)是一组起源于成熟T淋巴细胞的恶性增殖性疾病,生物学和临床表现呈现侵袭性和高度异质性,而TFH淋巴瘤是其中一种常见的侵袭性亚型, 其发生发展机制与表观遗传及TCR信号通路异常密切相关。目前的一线治疗方案常采用以蒽环类药物为主的化疗方案,一线治疗客观缓解率(ORR)为60%~70%,但约50%~70%的患者易出现复发进展。现有治疗手段疗效不理想,整体预后较差,5年总体生存率(OS)大约在30%~40%左右,因此临床上有很大的未被满足的需求,近年来也有很多新药的探索。

基于此类亚型的疾病特点,表观遗传调控药物大有可为。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)西达本胺是临床探索热点,西达本胺可诱导肿瘤细胞死亡、分化和细胞周期停滞,还可调节宿主免疫应答。既往我国的一项多中心Ⅱ期临床研究显示,西达本胺治疗复发难治PTCL(R/R PTCL)ORR为28%,而其中TFH淋巴瘤的主要亚类:血管免疫母细胞性 T 细胞淋巴瘤(AITL),ORR达50%,CR率达40%,反应更持久。

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问题二

在本次ASH年会上,由您牵头完成的这项研究观察了HDACi西达本胺和阿扎胞苷联合化疗一线治疗TFH淋巴瘤的疗效和安全性,请问这项研究是如何设计的?有哪些发现?

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周辉 教授

这项研究纳入了2021年7月至2024年7月我们中心收治的29名新诊断PTCL患者,这些患者在一线治疗期间接受了西达本胺和阿扎胞苷(AC)联合化疗。给予西达本胺口服20mg,每周2次,皮下注射阿扎胞苷 100mg,每3周的第1-5天或第1-7天,共6个周期4。诱导治疗结束后获得CR或PR的患者再采用西达本胺维持治疗。

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入组患者的中位年龄是56岁,两位被诊断为非特指型PTCL,其余均为AITL或TFH淋巴瘤。其中II期占17.2%,III期占24.1%,而IV期的患者最多,占58.7%。25例患者从治疗的第一个周期开始接受西达本胺和阿扎胞苷,而4例患者在2-4个周期的化疗后联合西达本胺和阿扎胞苷。最常见的联合化疗方案是CHOP方案(26/29)。17例患者接受了西达本胺维持治疗,2例患者接受了自体ASCT作为巩固治疗。

在疗效方面,本研究显示ORR高达96.6%,完全缓解率(CRR)为69.0%。中位随访17个月,中位无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)还未达到。排除5名未完成一线治疗的患者和4例随访不足1年且无疾病进展的患者,剩余20例患者的1年PFS为75%,1年OS为90%。

安全性方面,有3例患者因疾病进展死亡,其中1例为PTCL-NOS患者,1例因经济原因在两个周期后停止治疗。该方案最常见的3-4级不良反应包括白细胞减少、中性粒细胞减少和血小板减少。1例慢性乙型肝炎患者在接受了两个周期的AC-CHOP方案后出现丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(AST)4级升高,但后来恢复并完成了剩余治疗。只有1例患者因持续骨髓抑制而停止治疗。

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问题三

您刚才分享的这项研究显示,西达本胺和阿扎胞苷联合化疗一线治疗TFH淋巴瘤ORR高达96.6%, CRR为69.0%,同时显示出良好的安全性和耐受性。该研究结果对于TFH淋巴瘤的治疗有哪些积极意义?

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周辉 教授

这项研究取得了令人满意的结果,意味着大多数TFH淋巴瘤对西达本胺和阿扎胞苷联合化疗序贯西达本胺维持治疗的方案显示出了非常高的近期有效率,且该方案显示出良好的安全性和耐受性,对于提高患者的长期生存及生活质量有积极意义。

这项研究为TFH淋巴瘤提供了极具希望的新治疗模式,为西达本胺应用于TFH淋巴瘤患者的一线治疗提供了循证依据。但是我们的这项研究也存在局限性,本研究是回顾性的单臂研究,其次患者随访时间相对较短,目前我们已经联合其他中心正在开展前瞻性、多中心、随机对照研究以进一步证实该方案在TFH淋巴瘤的疗效和安全性,期待研究结果能提供更高级别的循证医学证据。

通过RNA剪接,西达本胺在肿瘤相关巨噬

细胞重编程和免疫治疗中的新作用

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问题四

您和您的团队是基于怎样的初衷和想法来设计这项试验?

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周辉 教授

T/NK细胞淋巴瘤(TNKCL)是一种侵袭性恶性肿瘤,治疗失败率高,复发率高,我们迫切需要寻找新的治疗策略来改善这些患者的预后。肿瘤微环境(TME),特别是肿瘤相关巨噬细胞(TAMs),在肿瘤进展和治疗反应中起着至关重要的作用。TAMs的高度可塑性,是潜在的治疗靶点。

HDACi已显示出对TNKCL的积极疗效,这提示我们需要进一步探索其作用机制。这项研究的目的就是探究西达本胺对TAMs表型的影响及其分子机制,揭示西达本胺独特的抗肿瘤特性,并扩展其临床应用。

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问题五

作为这项研究的主要研究者,请您介绍一下该试验的具体方案及研究结果?

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周辉 教授

在这项研究中,我们用不同浓度的西达本胺处理了来自人类和小鼠的巨噬细胞,并通过流式细胞术评估了它们的极化状态。建立了共培养模型来观察巨噬细胞对TNKCL细胞的吞噬能力。此外,我们检测了巨噬细胞中炎症相关分子、活性氧(ROS)和代谢改变。

为了深入探究西达本胺的作用机制,我们构建生物素化的西达本胺,并借助质谱和RNA-seq等高通量检测方式鉴定西达本胺重编程巨噬细胞的全新靶点。应用多色流式细胞术和RT-PCR等分子生物学方法验证新靶点的全新作用机制。最后,我们也在T细胞淋巴瘤动物模型中验证了西达本胺抗肿瘤免疫效应的分子机制及其与免疫检查点抑制剂的协同作用。

研究结果显示,经西达本胺治疗后, TNKCL患者外周血单核细胞(PBDMs)中的M1型巨噬细胞数量和比例显著增加;在健康志愿者的PBDMs、THP1细胞和小鼠骨髓来源的巨噬细胞(BMDMs)中均观察到西达本胺强大的促M1极化作用,并显著提升巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬能力。通路富集结果显示,经西达本胺处理的巨噬细胞中炎症通路被激活,表现为促炎表型。在动物模型中,西达本胺可明显的抑制T细胞淋巴瘤的生长,同时通过肿瘤免疫微环境的检测发现,肿瘤中M1型巨噬细胞浸润增加,而CD8+ T细胞和NK细胞水平保持不变,表明西达本胺的抗淋巴瘤效果依赖于巨噬细胞。更重要的是,西达本胺促进M1极化的的抗肿瘤机制独特于其他HDACi,并非通过抑制HDAC。并且,西达本胺也不影响巨噬细胞发挥功能相关的ROS、乳酸代谢和TAM受体酪氨酸激酶(TAM-RTK)通路,说明西达本胺促进M1极化依赖全新的靶点和作用机制。

为了寻找西达本胺的新靶点,我们通过质谱检测生物素化的西达本胺的结合产物,确定了RNA剪接因子SF1为西达本胺的新靶点,敲除SF1可消除西达本胺的M1极化效果。通过可变剪接事件分析发现,西达本胺处理的巨噬细胞中外显子跳跃事件显著减少,并且证实SETD4-L和PPWD1-L剪接变体促进了M1极化和增强巨噬细胞的吞噬作用。通过小鼠荷瘤模型,我们检测到西达本胺与抗PD-1抗体的联合使用增强了抗淋巴瘤作用和M1巨噬细胞浸润,这表明西达本胺通过M1巨噬细胞重编程可以提高免疫治疗的疗效。

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问题六

您认为这项研究的结果对西达本胺在淋巴瘤治疗上有什么意义?

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周辉 教授

我们的研究发现,西达本胺通过促进巨噬细胞的M1极化、显著增强巨噬细胞的吞噬能力,揭示了西达本胺在调节肿瘤微环境中的积极作用;机制上,西达本胺独立于HDAC,通过全新靶点SF1,调控剪接变体SETD4-L和PPWD1-L来促进M1极化,这一全新机制可能为淋巴瘤治疗提供新的方向。此外,西达本胺与PD-1抗体联用显示出增强的M1极化和抗淋巴瘤作用,表明通过M1型巨噬细胞重编程可以提高免疫疗法的疗效。这些新发现不仅开拓了我们对西达本胺抗肿瘤机制的理解,也为未来的淋巴瘤治疗提供了新的策略。

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问题七

近年来,您和您的团队在淋巴瘤的治疗方面研究成果颇丰,能简单介绍一下团队的研究成果,以及未来的研究方向吗?

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周辉 教授

2023年,我们团队在EHA上公布了西达本胺、替雷利珠单抗和培门冬酶(CTP方案)联合放疗一线治疗高危Ⅰ期和Ⅱ期结外NK/T细胞淋巴瘤(ENKTL)患者前瞻性Ⅱ期临床研究结果。最终完成CTP+放疗治疗方案的24例患者,CR率为100%。在可评估疗效的28例患者中,中位随访时间为24.1个月,中位PFS和OS均未达到。2年PFS率及OS率均为85.7%。且整体不良反应可控,安全性得到证实。

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目前,我们团队在探索基于HDACi方案一线治疗FTH淋巴瘤和ENKTL方面初步已取得了令人满意的成绩,未来将扩大样本量,优化治疗方案,进一步验证含西达本胺方案治疗不同亚型淋巴瘤患者的疗效和安全性。同时,我们也会继续探索西达本胺的抗肿瘤机制,为未来的淋巴瘤治疗提供新的思路和见解。

专家介绍

Expert presentation

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周辉 教授

湖南省肿瘤医院

湖南省肿瘤医院党委委员,副院长

湖南省肿瘤医院淋巴瘤血液内科主任

肿瘤学博士、教授、主任医师、硕士生导师

湖南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员

中国抗癌协会淋巴瘤整合康复专业委员会副主委

中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专委会候任主任委员

湖南省淋巴瘤诊疗中心主任

淋巴瘤精准诊疗湖南省工程研究中心主任

中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组委员

中华医学会肿瘤学分会肿瘤转化医学组委员

中国医促会肿瘤内科分会委员

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委

湖南省医学会肿瘤内科学专业委员会

候任主任委员

CSCO抗淋巴瘤联盟委员

CSCO抗白血病联盟委员

中国抗癌协会青年理事会理事

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本文来源于互联网:并蒂花开,硕果累累 | 周辉教授团队研究:西达本胺联合方案一线治疗TFH淋巴瘤ORR达96.6%,从肿瘤微环境层面揭示抗癌新机制

前沿对话 | 双表观药物联合方案为R/R PTCL开辟治疗新路径

前沿对话 | 双表观药物联合方案为R/R PTCL开辟治疗新路径

外周T细胞淋巴瘤(PTCL)是一组异质性强的侵袭性恶性肿瘤,传统化疗预后不佳,特别是复发难治性(R/R)患者。异常的表观遗传修饰是PTCL最常见的遗传改变类型之一,其中DNA甲基化和组蛋白修饰最为突出,这凸显了表观遗传药物的治疗潜力。近日,发表于Cell子刊的一项多中心Ⅱ期临床试验1,揭示了通过结合表观遗传修饰药物来优化联合疗法可有效治疗PTCL。值此之际,医脉通特邀本文作者江苏省人民医院范磊教授安徽省肿瘤医院丁凯阳教授解读该项研究,共探表观遗传学药物西达本胺联合阿扎胞苷±GemOx方案治疗R/R PTCL患者的疗效。

R/R PTCL:预后不佳,亟需新颖且有效的治疗策略改善临床结果

医脉通:R/R PTCL的治疗一直是淋巴瘤领域的研究热点,PTCL患者一旦进入复发或难治阶段,传统的二线化疗方案疗效有限,而新药的加入有望提升治疗效果。请您结合相关研究及临床实践,谈谈当前R/R PTCL的治疗现状与新药进展?
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范磊 教授:

大多数R/R PTCL患者预后较差,生存期较短,文献报道首次复发或进展后患者接受挽救化疗的中位总生存期(OS)和中位无进展生存期(PFS)仅为5.5个月和3.1个月2尽管挽救化疗后以自体或异基因造血干细胞移植(HSCT)作为巩固治疗仍是R/R PTCL可能改善预后的治疗选择,但大多数R/R PTCL患者情况较差,不能满足移植条件3。近20年来,已有普拉曲沙、组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)和维布妥昔单抗(BV)等多个药物在国内外获批用于治疗R/R PTCL,但单药总体有效率仍有限,尚待进一步研究药物组合及新药与传统化疗方案的联用,以提高疗效。其中HDACi仍然是R/R PTCL 的重要且有效的治疗药物,以HDACi为基础的联合治疗策略是目前重要的临床探索方向。此外,随着双特异性抗体、新型抗体靶点和CAR-T细胞疗法出现在PTCL的治疗领域和临床探索,有望推动PTCL的免疫疗法发展。随着对PTCL分子亚型和发生机制的认识不断深入,表观遗传修饰药物、小分子抑制剂以及新型生物制剂/免疫治疗正在成为新兴的研究方向,探索用于治疗 R/R PTCL,为患者提供更适合的治疗选择,最终提高疗效,延长生存。

医脉通:近年来,表观遗传学药物作为一种新兴的治疗手段,在多种肿瘤治疗中显示出潜力。这类药物通过调控DNA甲基化、组蛋白修饰等影响基因表达和功能,以达到抗肿瘤效果。然而,关于表观遗传学药物在PTCL患者中的具体作用机制仍需进一步探讨。请您简要介绍您的团队基于临床实践进行表观遗传学药物研究中的创新探索与进展?

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范磊 教授:

近年来,表观遗传失调在PTCL发生和发展中的作用引起广泛关注,其中DNA甲基化和组蛋白修饰最为突出。目前已有的表观遗传学调控药物包括DNMTi(如阿扎胞苷、地西他滨)、HDACi(如西达本胺)等。DNMTi通过抑制DNA甲基转移酶活性,减少DNA甲基化,从而恢复基因的正常表达;HDACi可选择性地抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC),以增加组蛋白乙酰化,恢复基因表达。


PTCL的临床前模型表明,DNMTi和HDACi的组合通过靶向更大比例的基因可以协同改善治疗效果。一项Ⅰ期临床研究表明,阿扎胞苷和罗米地辛联合方案具有显著的谱系选择性活性,该联合方案在R/R PTCL中总缓解率(ORR)为73%,显著高于非PTCL患者。除了HDACi联合DNMTi方案外,研究人员还在积极探索将HDACi与其他既定治疗药物相结合的方案。既往研究报道,HDACi已显示出在体外增强含铂药物抗肿瘤活性的能力,可能与HDACi改变基因表达模式增敏化疗有关。此外,HDACi诱导染色质开放还可能促进化疗药物更多的结合位点和靶向耐药细胞亚群,从而克服化疗耐药性。一项真实世界研究发现,在R/R PTCL的治疗中,西达本胺与化疗的联合较单药治疗具有更好的治疗效果。传统的化疗方案 GemOx(吉西他滨、奥沙利铂)因其良好的治疗效果和安全性得到认可,在PTCL的治疗中越来越多地与靶向药物联合使用。基于此,我们研究团队启动了一项多中心Ⅱ期临床试验,以评估基于HDACi和DNMTi的双表观遗传疗法联合或不联合GemOx方案治疗R/R PTCL患者的疗效及安全性。

多中心Ⅱ期临床研究:双表观遗传疗法联合化疗在R/R PTCL中疗效显著

医脉通:临床前研究显示,R/R PTCL或可通过表观遗传修饰药物联合传统化疗方案优化治疗。鉴于此,您所在的研究团队进行了一项多中心Ⅱ期临床试验,以评估西达本胺和阿扎胞苷在联合或不联合GemOx治疗R/R PTCL患者的疗效及安全性。丁凯阳教授您作为本研究PI之一,请您简要介绍一下该研究的纳入人群情况与研究设计。
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丁凯阳 教授

本研究是一项前瞻性Ⅱ期多中心临床试验,旨在评估西达本胺联合阿扎胞苷±GemOx在治疗R/R PTCL的疗效和安全性。共纳入30例患者,中位年龄为59岁,其中19例(63.3%)患者为AITL,4例(13.3%)为PTCL-非特指型(PTCL-NOS),25例(83.3%)为难治性,12例(40%)既往治疗≥2线。所有患者均接受最多8个周期的西达本胺+阿扎胞苷±GemOx诱导治疗(每21天为1周期),其中11例患者因身体状况不佳或既往接受GemOx治疗后疾病进展而未联合化疗;9例患者完成诱导治疗后继续接受每2月一次的西达本胺+阿扎胞苷方案的维持治疗,直到疾病进展(PD)或患者无法耐受。本研究主要终点是ORR、完全缓解(CR)率、中位PFS和中位OS。

医脉通:能否请您谈谈在该临床试验中,西达本胺和阿扎胞苷联合方案的具体疗效及安全性如何?
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丁凯阳 教授:
该临床试验结果表明,整体患者最佳ORR为53.3%,CR率为36.7%,达到了主要终点。亚组分析显示,接受西达本胺、阿扎胞苷联合GemOx化疗的患者中ORR和CRR分别为81.3%和56.3%;在12例AITL患者中缓解率进一步提高,ORR为91.7%,CR率为66.7%。中位随访36.6个月后,整体患者中位PFS为7.1个月,中位OS为8.7个月;在联合化疗队列中,中位PFS为14.7个月,中位OS为38.8个月。此外,AITL患者接受此方案后PFS改善更为明显,中位PFS为17.2个月,中位OS为38.8个月(图1)。中位缓解持续时间(DoR)为14.2个月,其中13例患者实现了≥6个月的DoR,10例患者DoR ≥ 1年,4例患者DoR ≥ 2年。

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图1 西达本胺+阿扎胞苷±GemOx方案治疗AITL患者的ORR及CR率

安全性研究结果显示,常见的3-4级不良反应为中性粒细胞减少症和血小板减少症,与已知安全性一致,未观察到新的安全信号。本结果表明,表观遗传疗法阿扎胞苷和西达本胺联合GemOx化疗在治疗R/R PTCL患者中显示出显著抗肿瘤作用和良好安全性,值得进一步推广和深入研究。

医脉通:本临床试验研究显示,西达本胺联合方案在R/R PTCL患者中显示出较高的缓解率。合理组合这些药物,制定有效的治疗策略,是一个值得深入探索的问题。您认为双表观遗传疗法联合化疗方案对于R/R PTCL治疗有何意义?
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丁凯阳 教授

HDACi和DNMTi联合可协同靶向DNA高甲基化和组蛋白去乙酰化导致的基因表达抑制和染色质紧缩,发挥显著的抗淋巴瘤作用。体外实验还支持HDACi与传统细胞毒性药物具有协同作用的观点。本研究结果显示,西达本胺联合阿扎胞苷和GemOx方案治疗R/R PTCL患者观察到较高的缓解率以及PFS和OS改善,在AITL患者中结果尤为理想。需要强调的是,本研究纳入难治性患者比例为83.3%,此类患者通常对化疗和HSCT没有反应,表明双表观遗传疗法联合GemOx方案可能更有效地减轻肿瘤负荷和克服耐药性。此外,在本研究中,采用了西达本胺联合阿扎胞苷作为维持治疗策略,使得患者可在较长一段时间内持续进行表观遗传调控,并在缓解患者中观察到持久的缓解,中位DoR达14.2个月。研究结果初步表明,双表观遗传药物与化疗联合可能会提供显著的治疗优势,为R/R PTCL患者提供更有效的治疗选择。

创新可期:表观遗传联合疗法助力优化 PTCL治疗策略

医脉通:表观遗传异常在R/R PTCL发生和发展中至关重要。目前多种新型表观遗传联合疗法正在积极探索。请您分享一下,表观遗传联合疗法未来的发展方向?
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范磊 教授:

本项临床试验使用双表观药物联合化疗治疗大多为难治性的R/R PTCL取得了积极结果,提示此联合治疗策略可能更有效减轻PTCL肿瘤负荷和克服耐药性。目前PTCL一线治疗方案通常采用CHOP或CHOP样方案,然而此方案的治疗效果有限,约70%的PTCL患者在一线治疗后出现复发或难治性疾病。因此,探索预防和克服PTCL治疗耐药性的潜在策略是一项困难且尚未解决的医学挑战。随着对表观遗传复杂性的理解和不断深入,研究发现表观遗传调控因子突变对淋巴瘤的发展和药物敏感性具有整体影响,并且通过调控大量基因能够同时沉默多个基因,从而导致多基因耐药性。一项西达本胺联合诱导化疗序贯西达本胺维持治疗初治PTCL的meta分析结果显示,西达本胺联合诱导化疗的合并ORR和CR率分别为83.7%和59.7%,合并2年PFS和OS率分别为60.9%和85.6%,相较单纯化疗明显提高,显示出其减少或延缓复发、实现长期生存的作用4。此外,一项Ⅱ期研究初步结果显示,采用西达本胺联合阿扎胞苷和CHOP方案序贯ASCT治疗初诊PTCL,移植后ORR为100%,CR率为88.2%5。因此,双表观遗传药物联合化疗的治疗策略有望为PTCL一线治疗患者带来预后改善,未来有必要对双表观遗传药物联合化疗方案进行更大规模、前瞻性研究,并在优化联合疗法的组合、剂量和给药顺序,为PTCL患者预后改善提供更强有力的证据。




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范磊 教授

  • 江苏省人民医院血液科主任

  • 医学博士、主任医师、教授

  • 中国抗癌协会第一届青年常务理事

  • 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常务委员

  • 中华医学会血液分会第十一届青年委员

  • 中国免疫学会血液免疫分会委员

  • 江苏省抗癌协会淋巴瘤专委会副主委

  • 美国纽约哥伦比亚和康奈尔大学附属纽约长老会医院博士后

  • 研究方向为淋巴肿瘤的精确诊疗




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丁凯阳 教授

  • 博士,主任医师,副教授,硕导

  • 中科大附一院西区血液肿瘤科主任

  • 中科大附一院血液科淋巴瘤/骨髓瘤亚专科主任

  • 中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员

  • 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

  • CSCO抗淋巴瘤联盟委员

  • 中国抗癌协会血液肿瘤专委会淋巴瘤学组委员

  • 中国老年医学学会血液学分会淋巴瘤委员会委员

  • 安徽省血液学分会候任主委

  • 安徽省医师协会血液学分会常委

  • 安徽省淋巴瘤专科联盟理事长

  • 安徽省抗癌协会血液肿瘤学分会副主任委员

  • 安徽省抗癌协会血液病转化医学专委会主任委员

  • 获省级科技进步二等奖2项

  • 专长:淋巴瘤/骨髓瘤诊治,白血病及出凝血疾病诊治。

参考文献

1 Ding K, et al. Med. 2024 Jul 25:S2666-6340(24)00289-7.

2 Mak V, et al. J Clin Oncol. 2013 Jun 1;31(16):1970-6.

3 Chang EWY, et al. J Hematol Oncol. 2024 Jun 1;17(1):38.

4 Ma J, et al. 2024 Annual T-cell Lymphoma Forum.

5 Xiao CY, Liu Y, et al. 2024 EHA abstract: P2106.

往期回顾
REVIEW

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黄慧强教授:中国外周T细胞淋巴瘤研究进展与未来发展方向

黄慧强教授:中国外周T细胞淋巴瘤研究进展与未来发展方向

外周T细胞淋巴瘤(PTCL)是来源于成熟T细胞的一组具有高度异质性的淋巴瘤。其中,结外NK/T细胞淋巴瘤(ENKTL)是一种与EB病毒(EBV)密切相关的NHL亚型,也是我国最常见的PTCL亚型,约占所有PTCL的30%1-2。近年来,PTCL的诊疗技术迅速发展,涌现出了诸多新型治疗药物及方案,为中国PTCL患者提供了新的治疗选择。2024年7月26日至28日,中国临床肿瘤学会(CSCO)第八届血液肿瘤学术大会在哈尔滨召开,在此次会议上中山大学附属肿瘤医院淋巴瘤治疗研究中心黄慧强教授进行了“表观免疫策略在淋巴瘤的临床应用探索”的主题分享。由此医脉通特邀黄慧强教授对中国PTCL的治疗现状,新型治疗方案及未来发展方向等内容展开探讨。

医脉通:

尽管近年来治疗方法不断改进,大部分PTCL患者仍会发展为复发/难治性(R/R)PTCL患者。能否请您谈谈中国PTCL患者的诊疗存在哪些未满足的需求?

黄慧强教授:中国外周T细胞淋巴瘤研究进展与未来发展方向
黄慧强教授:

由于PTCL的生物学行为和临床表现呈现高度异质性和侵袭性,亚型种类繁多,不同亚型具有不同的临床特征、遗传学改变及治疗反应,这使临床医师的诊断和治疗面临较大困难。而且相对于常见的淋巴瘤类型,PTCL的特异性治疗药物较少,效果有限,且容易产生耐药性。PTCL患者中位起病年龄50~60岁,多发于男性,高危PTCL患者早期出现耐药和复发,预后更差。PTCL患者复发后接受常规化疗的中位总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)分别仅为5.5个月和3.1个月3-4。此外我国每年PTCL新发病例较少,导致大型临床试验难以开展,限制了新治疗方法和药物的研究与开发。

医脉通:

ENKTL是我国最常见的PTCL亚型,您和您的团队开展了一项使用西达本胺联合PD-1单抗治疗R/R ENKTL的临床研究,近日发表在《STTT》杂志。能否请您介绍一下该研究的背景和目的、研究设计、主要结果,以及您对该研究的评价?

黄慧强教授:中国外周T细胞淋巴瘤研究进展与未来发展方向
黄慧强教授:

R/R ENKTL的5年OS率不足30%,且PD-1单抗单药治疗的完全缓解(CR)率仅约20%,缓解持续时间(DOR)短,因此有必要探索与免疫治疗结合的新疗法。大量基础研究提示,表观遗传药物在增强抗肿瘤免疫微环境、恢复免疫识别和免疫原性中发挥重要作用。临床前研究也发现PD-1单抗联合西达本胺可增加肿瘤细胞的PD-L1表达。基于此,2017年我们中心启动了PD-1单抗联合西达本胺治疗R/R ENKTL的多中心临床研究,即SCENT研究5

SCENT研究是一项在国内6个中心开展的单臂、开放标签的Ⅰb/Ⅱ期研究(n=38)。治疗期包括两个阶段,Ⅰb期(n=9)和Ⅱ期扩展阶段(n=29)。本研究以西达本胺的推荐Ⅱ期剂量(RP2D)和研究者评估的客观缓解率(ORR)为主要终点。研究确定了西达本胺的RP2D为30mg,每周两次。

在疗效方面,37例意向治疗人群中,ORR为59.5%,CR率为48.6%,DOR、PFS和OS分别为25.3个月、23.2个月和32.9个月。在安全性方面,最常见的3级及以上治疗相关不良事件(AEs)是中性粒细胞减少(28.9%)和血小板减少(10.5%),18例(47.4%)患者报告了免疫相关AEs。只有2例(5.3%)患者因治疗相关AEs停药。未出现与研究药物相关的死亡病例。研究结果显示信迪利单抗联合西达本胺方案具有可控的安全性,并首次在R/R ENKTL人群中展现出了较高的CR率和远期生存率。

除上述结果外,本研究在探索性生物标志物评价中,发现持续EBV DNA阳性或持续的循环肿瘤DNA(ctDNA)阳性与较差的预后相关。研究结果表明血浆EBV-DNA或ctDNA是信迪利单抗联合西达本胺方案疗效的关键预测生物标志物,而且首次证明血浆EBV-DNA和ctDNA联合检测比任一单项检查能够提供更精确的预后预测效果。然而,肿瘤突变负荷较低的患者却有显著更长的生存期,这种矛盾现象可能反映了ENKTL免疫微环境的独特性,需要后续深入研究其机制。

SCENT研究作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)在表观免疫学领域内具有里程碑意义的临床研究,不但为R/R ENKTL赋予了具有前景的全新治疗模式,而且为后续相关研究给予了颇具价值的探索导向,进一步补充并丰富了表观免疫联合方案在淋巴瘤方面的有效性及安全性数据。

医脉通:

HDACi在PTCL治疗领域大展身手,HAEMATOLOGICA杂志近日发表了一篇有关HDACi西达本胺治疗日韩R/R PTCL患者的IIb期的临床研究的最终分析结果,能否请您介绍一下该研究的主要结果和结论?

黄慧强教授:中国外周T细胞淋巴瘤研究进展与未来发展方向
黄慧强教授:

这是一项在日本和韩国进行的IIb期、开放、单臂、针对R/R PTCL患者的研究6。研究共纳入55例中位年龄为71岁且既往至少接受过1次全身化疗的患者(复发和难治比例分别为58%和42%),接受每周两次口服西达本胺40mg治疗。研究的主要终点为独立总体疗效审查委员会(IOERC)评估的ORR,这项研究报告了自初次分析数据截止日期起,再进行三年随访后的最终分析结果。

在疗效方面,中位随访19.1个月,21例患者的中位DOR为25.7个月,中位PFS为5.5个月,4例初步疗效评估获PR患者随后达到CR,4例患者均持久PR且持续治疗均超过18个月,CR率最终分析为20%,整体患者中位OS为33.6个月,亚组分析显示,血管免疫母T细胞淋巴瘤(AITL)和外周T细胞淋巴瘤非特指型(PTCL-NOS)患者的中位OS分别为52.7个月和19.6个月,提示西达本胺使R/R PTCL患者的OS得到有临床意义的改善;在安全性方面,与既往报道一致,常见AE为血液学不良事件和胃肠道反应,大多AE可逆并可恢复治疗,未观察到预期外的安全性信号,也无治疗相关死亡。

此外该研究还证明了西达本胺的安全性可支持长期治疗,研究中7例患者治疗≥12个周期,最长为48个周期,≥3级AE大多出现在第1-2个治疗周期,≥3级AE主要为血液学不良事件,大多AE通过适当的剂量调整和对症治疗可耐受。

医脉通:

PTCL领域不断有新药涌现,近日JAK1抑制剂戈利昔替尼经国家药品监督管理局(NMPA)批准用于R/R PTCL。JACKPOT8研究中显示,戈利昔替尼在HDACi西达本胺经治患者的缓解率更高7,结合您对表观遗传药物的深入探索,可否谈谈您的想法?

黄慧强教授:中国外周T细胞淋巴瘤研究进展与未来发展方向
黄慧强教授:

JACKPOT8研究显示戈利昔替尼在西达本胺经治患者的缓解率更高 (54.5% vs 34.1%),但目前暂无确切机制的相关证据。HDAC在淋巴瘤发生和发展过程中起着关键作用,HDACi通过表观遗传调控作用产生针对多条信号传导通路基因表达的改变,进而发挥多种生物学效应,包括诱导细胞凋亡、细胞周期阻滞和免疫调节,根据既往研究推断其中机制可能与上述机制相关8-12。1.信号通路的交互作用:HDACi可影响多种信号通路,包括PI3K/AKT、NF-κB和JAK/STAT通路,这些通路的改变可能会增加JAK抑制剂的敏感性。此外,西达本胺下调JAK/STAT的负调节因子细胞因子信号转导抑制蛋白(SOCS),可能增强JAK抑制剂作用。2.细胞周期阻滞和凋亡协同作用:HDACi通过诱导细胞周期调控蛋白p21表达和调节Bcl2家族蛋白,产生诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡作用,这种效应可能与JAK抑制剂产生协同,放大JAK抑制剂的促凋亡效果。3.免疫调节作用:HDACi可以改善淋巴瘤中异常肿瘤微环境的免疫逃逸,从而有利于抗肿瘤免疫效应。

医脉通:

在当前科技飞速发展以及医疗水平不断提升的大背景下,请您谈谈PTCL未来的诊疗趋势?

黄慧强教授:中国外周T细胞淋巴瘤研究进展与未来发展方向
黄慧强教授:

PTCL未来诊疗趋势可能会涉及以下几个方面。第一是个体化治疗,随着对PTCL分类和疾病生物学的深入了解,我们可以根据患者的病理类型、分子特征和预后因素来制定个体化的治疗方案,选择患者适合的特定的靶向药物或免疫疗法。第二是靶向药物的研究,目前已经有一些靶向PTCL的药物,如HDACi、PI3K抑制剂、JAK抑制剂和EZH1/2抑制剂等。未来的研究将进一步探索新的靶向药物及其联合策略,并进一步研发针对特定分子靶点的治疗策略。第三是免疫疗法,尽管在PTCL中开发免疫疗法存在一些障碍,但是新的策略正在研究中,并有潜力改变治疗格局。例如,CAR-T细胞疗法等免疫疗法正在被评估其在PTCL治疗中的有效性。第四是组合治疗,未来的治疗可能会采用多种治疗方法的组合,以提高疗效。例如,化疗与靶向药物、免疫疗法的联合应用可能会产生协同效应,提高患者的生存率13

黄慧强教授:中国外周T细胞淋巴瘤研究进展与未来发展方向

黄慧强 教授

  • 教授、主任医师、博士生导师

  • 中国老年健康协会 理事

  • 中国老年健康协会 淋巴瘤专业委员会 主任委员

  • 中国初级卫生保健基金会粤港澳大湾区淋巴瘤专业委员会 主任委员

  • CSCO中国淋巴瘤联盟 副主席

  • 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会 副主委

  • 中国抗癌协会血液肿瘤整合康复专业委员会 副主委

  • 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会 主委

  • 广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会 荣誉主 委

  • 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会 常委

  • 广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会 荣誉主委

  • P-Gemox 和 DA-EPOCH治疗NKT淋巴瘤 先后被美国NCCN指南推荐,近年在国际期刊上发表第一或通讯(共同)作者文章多篇包括:JCO, Lancet Oncology, Nature Medicine, JHO, Hematalogica, Molecular Cancer, Cancer comunication和STTT等

参考文献:

[1] 李小秋, 等. 诊断学理论与实践, 2012, 11(02): 111.

[2] 中华医学会血液学分会.白血病·淋巴瘤,2023,32(03):129-137.

[3] 赵维莅,等.中华血液学杂志,2019,40(5):363-367.

[4] 焦阳,等.中华医学杂志, 2021, 101(6) : 450-454.

[5] Gao Y, et al. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):121.

[6] Rai S, et al. Haematologica. 2024 Jun 6.

[7] Song Y, et al. Lancet Oncol. 2024;25(1):117-125.

[8] 马军, 等. 中国肿瘤临床, 2018, 45(15): 763-768.

[9] Eckschlager T, et al. Int J Mol Sci. 2017 Jul 1;18(7):1414.

[10] Zhao S, et al. Am J Transl Res. 2016 Jul 15;8(7):3169-78.

[11] Li L, et al. Leuk Lymphoma. 2024 Jul;65(7):895-910.

[12] Zhu J, et al. Cancer Res. 2024 May 8.

[13] Moskowitz AJ, et al. Blood. Published online February 2, 2024.

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黄慧强教授:中国外周T细胞淋巴瘤研究进展与未来发展方向

黄慧强教授:中国外周T细胞淋巴瘤研究进展与未来发展方向

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专题|感知跃迁:王志渊

专题|感知跃迁:王志渊

展览现场,《感知跃迁》

Installation view, Take a Perceptual Leap


专题艺术家:

王志渊  

撰文&采访:

贺潇


在“感知跃迁”展览所呈现的作品中,唯有王志渊的创作是以“抽象”为起点并在此基础上探索至今,而这一被艺术家称之为“平台”的形式又时刻与时代发生着关联。艺术家以横向与纵向的线条作为绘画的基础结构。用工业颜料丙烯和一些自制的工具来主动干预材料原有的特性,从而产生独特的表面。而不可忽视的是那些大笔触之下的纷繁线条,在理性的克制与感性的透露间,王志渊的绘画形成了自己的面貌。


或许因为我们身处于一种与历史相似却又截然不同的巨大社会变动中,技术和网络可以将不可估量却格外逼真的信息传达到我们眼前。信息传达方式的改变不仅使获取的渠道变得多样化,更从根本上颠覆了人类感知与认知世界的方式。随着AI逐渐深入人们的日常,我们更可以想象这一科技发展将会对已有生产结构,甚至人类自身带来怎样的颠覆。


“抽象”在艺术史中被视为某种流派或风格,无论作为形式或方法,在这个互联网时代似乎都不足以容纳或承载个体在虚拟与现实中不断切换的经验。但绘画的模式,随着工业革命以及时下的科技革命,发生着不停的演变。或许,作为“平台”,“抽象”意味着某种自由,它得以用来代表观念、科学、事物的内在本质和逻辑,或是带有发明规则的设计策略、图形化或图表化的信息, 同时表达着人性在科技景观中的角色。抽象或许并不能保证自由,但却能够给予创作者和观者相对更为广阔的空间。


Q&A

FH=Fiona He

ZY=Wang Zhiyuan

FH:抽象艺术的出现至今已经历了百余年的演变。从初期的康定斯基(Wassily Kandinsky)、马列维奇(Kazimir Malevich)、蒙德里安(Piet Mondrian)、希尔玛·阿夫·克林特(Hilma af Klint),到上个世纪中期的美国抽象表现主义,极简主义画家和欧洲同时期的同僚,如阿尔伯特·厄伦(Albert Oehlen), 冈瑟·弗格(Gunther Förg), 布林基·巴勒莫(Blinky Palermo),再到当今依然活跃地进行创作的艺术家们(以及我们经常讨论)的塞西莉·布朗(Cecily Brown), 朱莉·梅赫雷图(Julie Mehretu)等等 ,这些前辈分别通过“抽象”拓宽着“绘画可以是什么”,也按照各自的方式展开不同的探索。作为一位从事个人创作不久的年轻艺术家,你的创作就从“抽象”这种模式出发。抽象于你而言意味着什么?


ZY:我觉得抽象既是历史也是平台,如你所说,在近一百多年的艺术史中它在不断的变化和推进,改变着我们今天如何认知绘画。但是新的经验带来新的认知和行动,很多事物需要被重新观看,包括绘画。我觉得抽象作为历史是一种客观存在,同时我把它看作是一个开放的平台,这上面可以承载和容纳不同的观点。

FH:同样经历过国内艺术院校的训练,你大概在什么时候意识到/选择了“抽象绘画”这种工作模式?你认为这个转换的过程中最大的阻力和自由分别是什么?


ZY:最开始是无意识的,刚上大学时天天还在画素描头像和静物,觉得非常无聊,当时忘记在哪儿看了很多欧美艺术家的作品,有Jasper Johns,有Chuck Close,有波洛克,还有蒙德里安等等,反正混乱的看了一大堆,开始云里雾里的,但是也懵懵懂懂的打开了一扇窗,知道除了所谓的“基本功”以外绘画还能做些什么。后来自己也开始尝试,最早画了一组将风景写生像素化的画,试图将风景“量化”,后来毕业展就展了这个系列。这个转换过程倒是没遇到什么阻力,一边看东西一边画,发生的比较自然。创作作为一个常态倒是时常会遇到一些挑战,内部的外部的都有,但是这对绘画来说都不是什么问题。就像Sol LeWitt说的那样,只要不断的做就好了。


专题|感知跃迁:王志渊

专题|感知跃迁:王志渊

王志渊《像素风景》系列,2013

布面丙烯,每幅 120 x 120 cm

FH:你在“感知跃迁”的展览中呈现了三件在木板上完成的小尺幅的作品和一件纸上作品,它们的共同之处是一条横向的水平线(很像地平线、海平线等等)。这条线的存在很容易让人联想到某种“风景”, 而当观众走进这任何一件作品的时候,又很难通过画面的笔触和痕迹将其汇总为一幅风景画。在我看来,这条线似乎不停地提示着一种现实与物质的关系。你是如何思考这几件作品的?


专题|感知跃迁:王志渊

展览现场,《感知跃迁》

Installation view, Take a Perceptual Leap


ZY:展览中除了《城市》这件作品以外,另外五件作品都是横向的构图,这几件横向的作品其实最初并没有风景的概念,他们来源于绘画中横向的动作,无论是从动作出发,还是动作本身,绘画的意义在动作开始时已经浮现,这个平台已经打开。

从横向出发,这种反复的动作中自然会浮现出风景、地平线、海平面等意象,因为我们的视觉习惯这样来认知横向的构图,这种视觉惯性给艺术家带来的其实是选择,就是你由很基础的绘画动作演变为一个具体的意象时你是要回到基础,还是顺应意象,这是一个很绘画也很开放的问题。多数情况我会选择服从直觉或者我会将当下脑海中的刚好存在的一个方向和这个构图结合生长。

就比如作品《有靛蓝的风景》,去年10月我第一次去了法国,看了很多德拉克洛瓦原作非常震撼,那段时间脑海里一直萦绕着那些场景,后来随着时间过去场景中的人物似乎已经模糊,代表激情的红色也渐渐褪去,印象中只剩一个带有钛青蓝、靛蓝、拿坡里黄、生褐的场景,于是就自然而然地和当时正在画的,处于横向构图的小画结合起来,形成“风景”。另一件小画《三色光》,原本我在尝试湿画法,即不断的用充足的水分溶化笔触,让丙烯的质感随着水分的破坏沉淀在木板上,他们逐渐形成纹理累积在木板上,像微缩的沙漠一样,也像透纳一些风景画的表面。这时脑海中另一个意象自然地加入了进来:一束不寻常的光从天空中照射下来,我将光的透视反转:将上小下大的自然之光替换为上大下小的聚焦之光,在我的想象中它是阳光通过放大镜照射下来,让整个场景像是一场实验,以金银铜三色金属聚焦于黄金分割点上,形式上的理性替换了感知中的自然。


专题|感知跃迁:王志渊

王志渊《有靛蓝的风景》 2024

木板丙烯,19.8 x 29.5 cm


专题|感知跃迁:王志渊

王志渊《三色光》 2024

木板丙烯,30 x 40 cm


专题|感知跃迁:王志渊

王志渊《三色光》,细节图



FH:此次展览中最大的一件作品 《城市》受到了美国观念艺术家迈克尔·海泽(Michael Heizer)两件知名大地艺术作品的启发。一是1969年在内华达州实施的《双重否定》(Double Negative),艺术家与其团队在沙漠中挖出了24万吨的岩石,地面形成了两条长达500米的对称沟渠。那件作品不仅是对于当时艺术创作,和美术馆机构的批判,也同时反问了什么是艺术?另一件则是海泽于1972年到2022年在内华达州沙漠中完成的纪念碑性建筑《城市》,这一创作历经半个世纪为“未来”而建,却并不具备实际的功能性。我们可以想象得出艺术家在沙漠中的身体感知,以及对于时间观念大胆的实验,而你在不同的时空环境中,是如何获得启发,并在平面的绘画媒介上展示自己的?


专题|感知跃迁:王志渊

Michael Heizer《城市》  1970 – 2022

Photograph by Jamie Hawkesworth, courtesy The New Yorker


专题|感知跃迁:王志渊

Michael Heizer《城市》1970 – 2022

Photograph by Ben Blackwell, courtesy Triple Aught Foundation


ZY:我喜欢很多大地艺术家的作品,大地艺术和当时的绘画尤其是抽象表现主义有很多关联,也有观点将其看作是抽象表现主义在50年代经历了平面到空间的转向后的一种延续,我因为感兴趣绘画的原因,自然也就关注到了大地艺术。

Michael Heizer也曾画过画,但他从很早就开始做雕塑及大地艺术,很多作品比较晦涩,比较哲学化,比如《双重否定》。但这件《城市》我觉得非常现实主义,这里面有穿越时空的意向:比如像被抽象化了的金字塔造型,代表美国文化的纳斯卡赛道,极简主义等等,这些穿越时空的意向共同构成了一个“现实主义未来城市”。

这样的理解正好暗合了我正在创作四联大画时的心态,我希望把很多混杂的意象整合到一起,这些意象来源于生活中很具体的现实感受,比如正在发生的“电动车变革”和其携带的“未来审美”,比如星舰的筷子回收动作,比如量子计算和芯片制造,当然还有 AI 大模型混战等等,这些科技事物正在以快速的叠加态出现,相应出现的是其携带的审美,充满金属极简风格的气息,以及它带来的焦虑和人类是否已经做好了心理建设。我们时刻都在面对复杂性以及在这个递进的过程中去认知,然后再做出行动。我作为一个画画的人自然也就想到以绘画的方式去介入,去试图认知。这场认知是很自发的行为,也没有什么主题,我为此借用了MH的作品名称《城市》。


专题|感知跃迁:王志渊

王志渊《城市》2024

布面丙烯,四联:每联:250 x 170 cm;整体 250 x 680 cm


FH:《光刻》这一作品,让人从标题中联想到芯片相关的光刻机的内部构造,而画面仅仅直观地提供了线条与颜料的融汇结合。前者将光刻机中肉眼不可见的光可视化,似乎应和了展览主题中人们通过想象去视觉化自然界中的未知和身体感知之外的事物。而后者却赋予了一种现实物质的提示。这件作品相对直观地呈现出你对抽象绘画研究之外的兴趣。可否具体讨论一下这件作品背后的想法?


ZY:我一直对科技和技术感兴趣,比如AI的发展、区块链的发展、芯片制造等,这些技术及其应用在极大的改变着我们的思考和现实。光刻一方面是指芯片制造中一个极为重要的步骤。简单来说,它是将芯片的设计图由极/深紫外光通过光掩膜(芯片的设计图)投影到硅片上,从而完成电路的呈现,可以说是制造过程中一个非常关键且需要不断重复的步骤,这个重要步骤全部在光刻机中完成。此外光刻的英文 Lithography 同时也是版画传统制版中平板印刷的意思。我感兴趣是这种对应像是一种进化:光刻其实就是今天的制版或者说手稿,但是今天科技的进步使它作用在了不同的“产/作品”上。由此,我好奇如此关键的光到底是什么样,以及它到底走过了什么样的轨迹。有趣的是,光刻机中的光源因为波长的原因其实是肉眼所不能识别的,是不可见的,我们只能想象它的颜色,以及通过了解光刻机中十三组透镜的构造来补充它的轨迹。这种科学现象,结合艺术中想象之光被我挪用到一个横向的构图中,既是现实和虚拟的结合,也成为传统和当下的并置。


专题|感知跃迁:王志渊

阿斯麦极紫外光刻机 TWINSCAN NXE3800E 内部

紫罗兰颜色即是光的轨迹,为了直观做了可视化处理

图片来源于阿斯麦官网

专题|感知跃迁:王志渊

王志渊《光刻》2024

布面丙烯,150 x 180 cm

专题|感知跃迁:王志渊

王志渊《光刻》,细节图

FH:你的创作最初吸引我的地方是你对于作品表面的处理。不论是你创作过程中使用不同的工具,如滚筒、刷子去体验身体在绘画中展示的不同维度,甚至将画布视为“雕塑”对其实施的动作,还是在画面上添加图层的同时去稀释颜料的方法。这套工作方式除了针对丙烯这一媒介特质本身做出的迂回性探索之外,是否也链接着对当前观看条件的思考?


ZY:首先对作品表面的这种多层次的叠加处理其实来源于创作的过程。我喜欢在绘画中体验一种滞后的快感。层次和层次之间时常间隔着不同的时间,颜料也被制作成不同的透明度和密度,在画的过程中我会提前备好不同的喷水壶,随时可以稀释正在画的色层,甚至完全洗掉,是一个加减并行的过程。这个过程本身存在很多未知以及不可控,因为很多颜料本身的密度和化学、金属的含量都不同,偶然性扮演着重要的角色。这种过程性一方面来源于前辈艺术家的影响,比如Robert Ryman和Ad Reinhardt,在画什么和怎么画的探讨中他们对怎么画的强调让我产生了新的认识。换言之,怎么画即是图像本身。另外,这样的过程增加了对物质感的亲密性同时也减少了对平面性的依赖,更多时候我觉得我在处理的是和物体的关系而非和图像的关系。在我这里,几乎每张画都会经历很多色层的叠加,没有那种能快速完成的画,当然我也不是指画得慢就一定画得好,只是在我这里拉长这个过程成为一种必要,在缓慢的过程中才能够体验。


FH:你在2023年完成的那件绘画装置《模型》依然让我记忆犹新。在接下来的工作中是否准备挑战绘画之外的媒介?


ZY:随时可以开始新的媒介,我也一直想继续“模型”那个系列,最近正在构思,也许今年就有机会付诸实践。


专题|感知跃迁:王志渊

专题|感知跃迁:王志渊

王志渊《模型 #2023-1》 2023

亚克力板、丙烯、硅粉、木板

亚克力板:每件 40 x 50 x 1 cm,共8件;40 x 50 x 0.5 cm,共22件

木板:44 x 54 x 3.6 cm

FH:在我们以往多次的交流中,尖端科技一直是一个持续性被讨论的话题。春节期间DeepSeek R1的问世带了等比芯片所连带的国际贸易战的连锁反应。AI 会是你下面研究的方向么?除了日常的创作,你最近最关注的事情是什么?它与你的创作是否形成任何关系,或者对当前的工作有怎样的启发?


ZY:谈不上研究,但一直在关注AI,如果说AI里最关注的东西,那肯定是AGI什么时候能出现。目前的AI对话模型或者图像生成模型我觉得都还是AI应用层面一些比较早期阶段的体现,最近看到一个好玩的视频,有人用四个AI组了个麻将局,他们分别是DeepSeek R1,Gemini 2.0 pro,ChatGPT o1,Claude 3.5,将麻将的规则确定下来传达给他们,然后让他们火拼,结果非常的搞笑,他们虽然很快掌握了规则,但是有的在乱打,有的胡牌了都没意识到还在继续出牌……当然这样一个视频不能说明什么,以现在的迭代速度,再给予它足够的训练我相信它们都能打赢一般的玩家,它们已经开始改变我们的生活以及一部分生产方式。但是有人形象地说过人工智能的终极目标是创造出人工智能版的爱因斯坦,爱因斯坦是人类公认的最聪明的人,且他也只是一个人,作为一个人类大脑的功率差不多是约15瓦,是一个非常低能耗且最聪明的大脑,而不是现在动辄几十万张卡的消耗无数电力的上千亿参数的大模型,因此AI未来还有一段路要走。但是未来AGI如果真的能实现,那我们可能面对的就是另一个世界了。

另外,今天的世界似乎在逆全球化的道路上越走越远。我觉得没人知道这个周期会持续多久,但是AI似乎在开辟一个新的纪元,就像2000年互联网的出现开辟出了Web2.0这样的新世界,极大促进了全球化。因此我肯定会持续关注,我目前还不确定这会和我创作形成什么关系,但它一定是启发性的。大科技公司们投入了巨量的人力、物力、财力、电力、算力,几乎每周甚至每天都有新的成果出现。我们确实生活在感知需要“跃迁”的时代,这个指数级递进过程也带来了横向的信息堆积,未来是加速变化的。但是人理解这些是一个纵向的过程,需要时间来慢慢沉淀,做作品也是。

图片致谢艺术家及天线空间


关于艺术家

About the Artist


王志渊

(b.1990, 张家口)现生活与工作于上海和北京。2015 年毕业于旧金山艺术学院(SFAI)并获得硕士学位(Master of Fine Art),本科毕业于中国美术学院公共艺术学院美术教育系。


他的近期展览及驻留包括:“域值”,乔空间,上海,中国(2024);“与材质的表情有关”,OCAT 西安馆,西安,中国(2022);“阳光,空气,水”,CLC 画廊,北京,中国(2021);“王志渊”,Mou Projects,香港,中国(2021);OCT 华侨城盒子美术馆驻地工作坊, “I have nothing to say and I am saying it”, OCT 华侨城盒子美术馆, 广州,中国(2019);清醒艺术基金会驻留项目(Lucid Art Foundation Residency),加利福尼亚, 美国 (2016)。


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刘澎教授:表观遗传联合方案探索外周T细胞淋巴瘤治疗中的柳暗花明丨病例分享与文献精读

刘澎教授:表观遗传联合方案探索外周T细胞淋巴瘤治疗中的柳暗花明丨病例分享与文献精读

外周T细胞淋巴瘤(PTCL)分型多且杂,整体治疗难度大,多数PTCL患者预后结局较差,亟需新型药物来改善PTCL患者的长期临床疗效。西达本胺是一种特异性抑制组蛋白去乙酰化酶1、2、3和10的抑制剂(HDACi),已被批准用于治疗复发/难治性(R/R)PTCL。维布妥昔单抗(BV)是一种靶向CD30抗体药物偶联物(ADC),也已在国内上市用于R/R PTCL部分亚型的治疗。目前,国内外许多学者在临床实践中不断地尝试各种联合用药方案,以努力改善PTCL患者的预后和生存状况。本文特邀复旦大学附属中山医院血液科任雨虹医生分享一例通过西达本胺联合BV治疗后获益的真实世界病例,并邀请复旦大学附属中山医院血液科刘澎教授点评,回顾领域最新基础研究,探讨联合治疗价值,以飨读者!

病例分享:一例复发/难治性外周T细胞淋巴瘤
1. 一般情况
  • 男性,90岁
2. 既往史
  • 2020年2月,因“全身皮肤瘙痒1年余”初诊于外院皮肤科,按“湿疹”治疗。予复方倍他米松注射液5mg肌肉注射(每月一次),泼尼松10mg (一天三次)口服至2020年4月,期间服用抗组胺药(依巴斯汀)、外用复方倍氯米松樟脑乳膏,皮疹好转。
  • 2020年10月,因自检颈部淋巴结无痛性增大,伴发热,全身皮疹复发,体温最高(Tmax)38.9℃,外院经验性抗感染治疗无效,遂至我院皮肤科住院。
3. 体格检查
  • Tmax 38.9℃。躯干和四肢广泛性水肿,呈现暗红色。皮肤可见“绿豆”至“花生米”大小的斑疹、斑片和丘疹,未见“靶形”皮损,无水泡。左颈部可触及一处“核桃”大小的淋巴结,不伴有压痛。
4. 实验室检查
  • 血常规:CRP 79.7mg/L,WBC 9.08×109/L,N% 40.7%,HB 135g/L,BPC 281×109/L,EOS 3.01×109/L。
  • 生化:LDH 341U/L,ALT/AST 22/17U/L,TBil/DBil 12.1/6.8μmol/L,白蛋白34g/L,血肌酐76μmol/L,空腹血糖7.6mmol/L,IgE 3436IU/ml。
  • 其他:T-SPOT A/B 1/4。自身抗体谱阴性。
5. 病理检查
  • 超声引导下左侧颈部淋巴结穿刺活检:淋巴细胞增生且部分增大,有一定异型性,可见个别核分裂相,间质有较多嗜酸性粒细胞浸润,建议进行淋巴结完整活检。
  • 腹部皮肤活检:真皮小血管周T淋巴细胞明显增生,另见少量嗜酸性粒细胞,其余未见特殊。
  • 左侧颈部淋巴结活检结合免疫组化检测结果,符合T细胞淋巴瘤,外周T非特指型(PTCL-NOS)
  •  免疫组化(IHC)结果:Ki-67(40%阳性),CAM5.2(-),EMA(少量细胞+),CD3(部分细胞++~+++、可见核分裂象细胞+),CD20(斑片+),CD19(斑片+),CD23(滤泡树突+),CD30(少量大细胞+),CD15(-),CD138(部分+),CD38(部分+),Cyclin-D1(散在+),CD21(滤泡树突+),CD79a(部分+),CD10(散在+),BcI2(部分细胞+),BcI6(部分细胞+),MUM-1(部分+),c-Myc(散在+),(原位杂交)EBER(-)
6.  影像学检查
全身PET-CT显示:
  • 多个淋巴结受累:包括双侧颈部、锁骨区、膈上、双侧腋窝、腹腔及腹膜后、盆腔及双侧腹股沟区淋巴结增大,最大者直径为20.0mm,最大标准化摄取值(SUVmax)为14.4。淋巴结性质尚待进一步评估。
  •  脾脏增大,SUVmax为3.8。
  • 可能存在多发炎性皮肤病变,尚待进一步评估。
  • 结直肠存在多个糖代谢异常增高灶,建议进行肠镜检查以排除恶性肿瘤(MT)患者因高龄拒绝行肠镜检查,后续随访CT检查提示此部位为炎性改变)。
  • 双肺存在慢性炎症及陈旧病灶。
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PET-CT图像
7.  诊断
  • PTCL-NOS。Ann Arbor分期III期A组,IPI 4分。
8. 治疗过程
  • 患者于血液科门诊就诊,评估ECOG为3分。
一线治疗:
  • 第1-4周期(2020年11月15日起):西达本胺(20mg口服,每周两次)+来那度胺(10mg口服,每天一次,第1-14天),每28天为1个周期。
  • 治疗期间出现反复皮疹和皮肤瘙痒症状,给予泼尼松(12.5mg口服,每天一次)+羟氯喹(HCQ)。
  • 出现皮肤水痘,加用伐昔洛韦治疗。
  • 因反复发热和肺炎2级/3级,CT提示右下肺炎进展,并出现左下肢小腿肌间静脉血栓形成,2021年3月26日起停止使用来那度胺,继续单独使用西达本胺治疗。
  • 皮疹和EOS升高均得到改善,未见血液学毒性。2021年4月复查增强CT(颈部、胸部、腹部和盆腔)发现多处淋巴结较前片缩小,提示部分缓解(PR)。
  • 支持治疗下,血栓和肺炎均得到改善。于2021年6月10日起在西达本胺(20mg口服,每周两次)的基础上,再次加用来那度胺(10mg口服,每天一次)的治疗,采用口服5天停5天的轮换方案。
  • 治疗期间,每3-4个月进行CT复查,疗效评估显示由PR变为完全缓解(CR)。未观察到血液学毒性或脏器功能不良反应。
二线治疗:
  • 2022年12月,患者因新冠病毒感染停止西达本胺和来那度胺治疗,再次出现全身皮肤瘙痒伴皮疹和纳差症状。
  • 2023年5月17日,超声检查发现右侧腋窝淋巴结增大(15×12mm,内见彩色血流信号),双侧颈部、左侧腋窝和双侧腹股沟见淋巴结,其中最大直径20mm。
  • 2023年5月19日,进行超声引导下右侧腋窝淋巴结穿刺活检,结果符合PTCL-NOS。
  • IHC:Bcl-2(90%+),Bcl-6 (30%+),CD10(-),CD2(+),CD20(部分+),CD3(+),CD30(个别+),CD4(+),CD5(+),CD56(-),CD79a(部分+),CD8(+),CXCL-13(个别+),Granzyme B(-),Ki-6T(20%阳性),Perforin(+),TIA-1(-),原位杂交:EBER(-)
  • 2023年6月8日,查CMV-DNA 9.59×102,EBV-DNA 2.34×104
  • 2023年6月9日起开始二线治疗的第1-3周期,使用西达本胺(20mg 口服,每周两次)和维布妥昔单抗(BV)(100mg,第1天静脉注射),每21天为1个周
  • 2023年9月1日,进行增强CT(颈部、胸部、腹部和盆腔)复查,评估结果为PR。
  • 由于患者出现乏力和明显纳差,调整治疗方案,改为使用来那度胺单药维持治疗(口服10mg每天,连续5天,停药10天),同时还口服泼尼松(15mg每天),至今仍在按此方案治疗中,纳差症状得到改善。
  • 定期进行CT复查,维持PR状态。
真知灼见
刘澎教授:表观遗传联合方案探索外周T细胞淋巴瘤治疗中的柳暗花明丨病例分享与文献精读
刘澎教授:
此例患者显示了BV联合西达本胺治疗R/R PTCL方面的潜力,为不能耐受强化疗患者提供了一种有效安全的治疗选择,有望进一步提高复发/难治患者的缓解率并延缓疾病进展。
西达本胺自2014年12月国内上市,我国科研工作者围绕其机制及临床转化,在血液肿瘤领域开展了广泛的探索。令人欣喜的是,西达本胺在日本上市批准用于治疗R/R PTCL及R/R ATLL后,也受到了日本学者的关注。下面分享一项日本学者针对PTCL的治疗展开的研究。该研究在14种日本已上市或在研的PTCL药物中评估出与BV联合协同作用最强的药物是西达本胺,并发现其诱导T细胞淋巴瘤凋亡的3个关键的分子机制:(1) Bcl-2表达的减少;(2) 细胞周期同时停滞在M期和G1期;(3) CDC45的下调。研究者通过体内外研究证实西达本胺与BV的协同效应[1]
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研究方法
采用高通量筛选试验从14种正在开发或临床应用的PTCL候选药物中选择与BV协同作用最强的药物。实验模型为源于侵袭性皮肤T细胞淋巴瘤的HH细胞,并通过使用HH细胞异种移植小鼠,进一步研究与BV联合产生协同作用的药物在体外和体内的凋亡效应。
研究结果
(1)HH细胞大量表达CD30,经BV处理后细胞活力降低基于此,HH细胞系被选为基质浓度筛选试验的实验模型,以确定与BV联合产生协同作用的药物。
(2)西达本胺联合BV对抑制HH细胞增殖有协同作用,在使用每种药物联合治疗后,分析细胞存活率,并将其转换为Bliss分数。Bliss分数>0表示此药物与BV具有协同作用。本研究中使用了3种HDACi(西达本胺、罗米地辛、贝利司他)及11种其他药物,在所有试验药物中,西达本胺表现出最强的协同作用(表1)。在另外两个表达CD30的血液恶性肿瘤细胞系(ATN-1和J.gamma1)中进一步检测BV和西达本胺的联合作用,Bliss评分分别为3.8和1.6,证实了两药协同效应的可重复性。因此,研究者选择了西达本胺作为BV最具协同作用的药物,并对其机理进行了详细的研究。
表1 14种试验药物与BV联合治疗的Bliss分数
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(3)西达本胺联合BV,以剂量依赖性方式抑制HH细胞的增殖。用0–1.2 nM BV和0–10 µM西达本胺处理HH细胞72小时,并评估细胞活力。当用BV处理HH细胞时,观察到生长抑制。在0.4nM的BV时抑制似乎几乎饱和,并且在1.2nM的BV(IC50的20倍)下未观察到进一步的生长抑制。在0.004-0.4 nM BV中添加西达本胺 (0.1 µM) 进一步抑制HH细胞(图1)。
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图1 HH细胞的抑制百分比和Bliss评分分别显示在左图和右图中
(4)BV和西达本胺联合作用可促进体外培养的细胞凋亡,当西达本胺联合BV体外处理HH细胞时,观察到caspase 3/7活性和DNA断裂进一步增加,裂解的多聚ADP核糖聚合酶(PARP)大量积累(图2)。
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图2乙酰化组蛋白H3、组蛋白H3、PARP和裂解PARP的Western印迹分析
(5)BV联合西达本胺治疗,几乎完全抑制HH细胞异种移植小鼠的肿瘤生长。当小鼠肿瘤大小达到100 mm3时开始给药,治疗持续14天。治疗期间肿瘤大小的平均变化如图3所示。在最后一次给药时,肿瘤的平均绝对大小(肿瘤大小相对于载体的百分比)载体组为651.10 mm(100%),BV组为375.44 mm3(57.7%),西达本胺组为463.58 mm3(71.2%),BV联合西达本胺组为142.97 mm3(22.0%)。在治疗期间,各组之间的体重基本相似(图3),提示BV联合西达本胺治疗能有效抑制肿瘤生长。
刘澎教授:表观遗传联合方案探索外周T细胞淋巴瘤治疗中的柳暗花明丨病例分享与文献精读
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图3 (a)治疗期间各组肿瘤大小变化(b)体重变化
BV单药治疗,cleaved caspase 3和Bim(促凋亡蛋白)表达水平高于对照组,Bcl-2和Mcl-1(抗凋亡蛋白)表达水平低于对照组。在BV和西达本胺联合处理的小鼠中观察到类似的表达模式(图4)。两组间survivin表达水平相似;比较各组间Bcl-2的条带密度,BV单药及BV联合西达本胺均证实Bcl-2较对照组降低,且具有统计学意义。
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图4 各组蛋白表达情况
(6)BV联合西达本胺可下调DNA解旋途径,CDC45基因与Mcm2-7和GINS(CMG)一起,是参与DNA解旋途径的重要因子,被认为是复制起点初始解旋或解链的限速因子。RNA序列分析显示,BV联合西达本胺可显著降低CDC45的表达(图5)。
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图5 各组CDC45表达情况
刘澎教授:表观遗传联合方案探索外周T细胞淋巴瘤治疗中的柳暗花明丨病例分享与文献精读
刘澎教授

上述研究结果证实西达本胺联合BV可能对T细胞淋巴瘤细胞凋亡通路产生正向影响和增强作用,但不相互抵消。相信此研究结果为未来PTCL治疗领域的联合探索又提供了新的思路与依据。2023年ASH上已有国外学者关于HDACi罗米地辛联合BV单抗治疗R/R CTCL的成果展示[2],而BV联合西达本胺作为PTCL的潜在治疗方法的临床研究也会得到关注与探索,包括更多其他的联合方案探索。不同新药之间的联合将为PTCL的治疗带来更多突破,助力更多患者实现潜在治愈

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刘澎教授:表观遗传联合方案探索外周T细胞淋巴瘤治疗中的柳暗花明丨病例分享与文献精读

刘澎 教授

  • 教授,主任医师,博士生导师 
  • 复旦大学附属中山医院血液科主任 
  • 复旦大学“校聘关键岗位”引进人才 
  • 上海市卫生系统优秀学科带头人 
  • 上海市医学会血液学专科分会副主任委员 
  • 上海市肿瘤防治联盟淋巴瘤专委会主任委员 
  • 中华医学会血液病学分会委员 
  • 中国医师协会血液科医师分会委员 
  • 中国抗癌协会血液肿瘤专委会委员 
  • 中国生物医学工程学会干细胞工程技术分会副主任委员 
  • 主持国家自然科学基金3项 
  • 获得“中华医学科技奖” 等省部级科技奖励

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任雨虹 医生
  • 医学博士
  • 复旦大学附属中山医院血液科主治医师
  • 上海市医学会血液学分会淋巴瘤骨髓瘤学组委员兼秘书
  • 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会会员
  • 上海市健康科普专家库血液组专家
  • 主持基金2项,在国内外期刊发表论文数篇
  • 获复旦大学附属中山医院临床新技术推广奖1项
  • 作为Key SubI参与10余项国际、国内多中心血液肿瘤临床试验
参考文献:
[1] Yukio Tonozuka, Tanaka, H., Nomura, K., Sakaguchi, K., Junpei Soeda and Yoshihide Kakimoto 2023. The combination of brentuximab vedotin and chidamide synergistically suppresses the proliferation of T-cell lymphoma cells through the enhancement of apoptosis. Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 93, pp.137–149.
[2] Barta, S.K., Feldman, T.A., DeSimone, J.A., et al. 2022. A Phase I Trial Assessing the Feasibility of Romidepsin Combined with Brentuximab Vedotin for Patients Requiring Systemic Therapy for Cutaneous T-Cell Lymphoma. Blood. 140(Supplement 1), pp.6543–6544.

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EPI开拓者-探秘表观遗传学 | 2024年终盘点,HDACi前沿进展,点亮“芯”希望

EPI开拓者-探秘表观遗传学 | 2024年终盘点,HDACi前沿进展,点亮“芯”希望




探索之路漫不止,开拓之星火不熄。

从精读领域文献、细研临床研究,到多维思辨、智行致远,【EPI开拓者沙龙】在探秘表观遗传学的征程上一步一脚印,不断对领域热点进行深度思考。2024年12月17日在哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授、北京大学肿瘤医院朱军教授的主持下,全国多位专家齐聚线上,共同深入探讨2024美国血液学会(ASH)年会上披露的组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)治疗进展,期间学术交流与思想碰撞交织,展示了HDACi治疗相关最新研究进展和突破性临床数据。同时,我们回顾 2024 年关键研究成果,高质量循证势必助力血液肿瘤的诊疗发展,为中国血液肿瘤患者带来更优的表观遗传方案选择。


2024 ASH HDACi治疗淋巴瘤新进展

Poster 1675

西达本胺+阿扎胞苷联合化疗在TFH淋巴瘤中,疗效可观,安全性良好

关键研究者/单位:周辉教授,湖南省肿瘤医院

该研究回顾性分析西达本胺+阿扎胞苷联合化疗作为滤泡性辅助T细胞(TFH)淋巴瘤一线治疗的有效性,纳入29例初治外周T细胞淋巴瘤(PTCL)患者,其中27例为血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)和TFH淋巴瘤。患者客观缓解率(ORR)为96.6%,完全缓解率(CRR)为69.0%,中位随访17个月,中位无进展生存期(PFS)和中位总生存期(OS)未达,1年PFS率为75%,1年OS率为90%。安全性数据显示,最常见的不良反应是白细胞减少症、中性粒细胞减少症和血小板减少症。西达本胺+阿扎胞苷联合化疗作为一线方案治疗TFH淋巴瘤患者具有较高的疗效,西达本胺单药维持治疗降低复发风险,安全性良好。

Poster 4447

BV+化疗后序贯西达本胺维持治初治CD30+ PTCL,助力患者深缓解、长生存

关键研究者/单位:白鸥教授,吉林大学第一医院

临床前研究表明,维布妥昔单抗(BV)与HDACi西达本胺在HH淋巴瘤细胞小鼠模型中显示出协同作用。该研究纳入了41例初治CD30+ PTCL患者,旨在评估BV+化疗6个周期诱导治疗后序贯西达本胺维持治疗在CD30+ PTCL的安全性和有效性。该方案一线治疗CD30+ PTCL患者,ORR达87.9%,CRR为75.8%;不同亚型ORR无显著差异。2年PFS率为66.7%,2年OS率为76.9%。BV+化疗诱导治疗后序贯西达本胺维持治疗方案用于PTCL患者,疗效显著且安全性良好。将该方案作为一线治疗方案可使患者达深度且持续缓解,并延长生存。

Poster 3066

ASCT与免疫维持治疗在R/R ENKTL淋巴瘤患者中的疗效对比

关键研究者/单位:黄慧强教授,中山大学肿瘤防治中心

该回顾性研究纳入了63例经门冬酰胺酶方案治疗失败后重新获得CR(CR2)的复发/难治性结外NK/T细胞淋巴瘤(R/R ENKTL)患者。截至2024年7月1日末次随访,自体造血干细胞移植(ASCT)组(n=32)和免疫维持治疗(PD-1单抗/PD-L1单抗/PD-1单抗+西达本胺)组(n=31)中位随访时间分别为43.6个月和55.3个月。免疫维持治疗组中位治疗17个周期,中位治疗时间17.3个月。免疫维持治疗组具有较好的中位PFS(未达到 vs 39.8个月,P=0.046)、OS1(未达到 vs 78.7个月,P=0.023)和OS2(未达到 vs 74.2个月,P=0.031)。与免疫检查点抑制剂(ICI)前时代(2006-2017)相比,ICI时代(2018-2023)的OS2更长(74.2个月 vs 未达到,P=0.09)。本研究结果显示,免疫治疗维持策略可能助力提升CR2期RR-ENKTL患者的长期生存率。

*OS1:从一线治疗到任何原因死亡的时间;OS2:从ASCT或免疫维持治疗至任何原因死亡的时间

Poster 1413

西达本胺通过剪接因子SF1以及特定的剪接产物SETD4-L和PPWD1-L来促进M1巨噬细胞极化,从而显著增强抗肿瘤的疗效

关键研究者/单位:周辉教授,湖南省肿瘤医院

本研究分析了西达本胺对肿瘤相关巨噬细胞表型及其分子机制的影响,以揭示西达本胺独特的抗肿瘤特性并拓展其临床应用。西达本胺处理后T/NK细胞淋巴瘤(TNKCL)患者外周血单核细胞(PBDMs)中M1巨噬细胞显著增加,共培养模型显示巨噬细胞吞噬能力增强。经西达本胺处理THP1细胞炎症通路被激活,呈现出促炎表型。体内试验结果显示,西达本胺治疗可显著抑制小鼠肿瘤生长,同时M1型巨噬细胞浸润增加,而CD8+T细胞和NK细胞的水平保持不变,表明西达本胺抗淋巴瘤效应依赖于巨噬细胞。通过生物素下拉实验和质谱分析,RNA剪接因子1(SF1)被确定为西达本胺的作用靶点。RNA-seq显示,经西达本胺处理后,THP1细胞中外显子跳跃事件显著减少,其中SETD4-L和 PPWD1-L剪接变体可促进M1型极化以及更强的吞噬作用。在小鼠模型中,西达本胺与PD-1单抗联合使用显示出更强的肿瘤抑制作用和M1型巨噬细胞浸润,证明M1型巨噬细胞重编程可以提高免疫治疗的效果。西达本胺促进M1巨噬细胞极化是其取得显著疗效的基础,也是其通过调节肿瘤微环境来增强免疫治疗潜力的依据。

Poster 3112

Etctn P10500研究:HDACi、EZH2i双表观联合治疗R/R NHL的Ⅰ期研究

关键研究者/单位:Jennifer E. Amengual教授,纽约哥伦比亚大学欧文医学中心

临床前数据表明,在DLBCL和T细胞淋巴瘤(TCL)中EZH2i他泽司他联合HDACi Belinostat,可通过调节组蛋白乙酰化和甲基化产生高度协同作用,从而延长小鼠模型的存活时间。截至2024年7月30日,共纳入11例患者,涉及3个剂量组剂量水平(DL)1(n=6),DL2(n=3),DL3(n=2)。以确定最大耐受剂量和剂量限制性毒性(DLT)和推荐的2期剂量。只在DL1组中观察到1例DLT(4级血小板减少症)。在缓解可评估患者(n=9)中,ORR为33%,CRR为22%;TCL患者(n=7)中ORR为43%,CRR为29%。平均缓解持续时间为24周,迄今为止,1例缓解患者至今仍在接受12+周期的治疗,1例缓解患者在6个周期后桥接异基因移植。初步数据表明,使用belinostat和他泽司他进行双重表观遗传靶向治疗,患者耐受性良好。

HDACi 治疗白血病新进展

Oral 1050

西达本胺+阿扎胞苷作为高危AML患者移植治疗后的维持治疗方案,可降低患者复发率

关键研究者/单位:李玉华 教授,黄睿 教授,南方医科大学珠江医院

此项多中心、单臂、II期前瞻性研究,探索了西达本胺+阿扎胞苷作为高危AML患者异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后维持治疗的安全性和有效性。共纳入了20例高危急性髓系白血病(AML)患者,根据2017年欧洲白血病网络(ELN)预后分层,其中13例为不良风险,9例为复发性AML,6例为继发性AML,1例为难治性AML。从移植到开始西达本胺+AZA维持治疗的中位时间为81天。中位随访10.3个月,1年CIR率为16.3%,1年OS率为90%,1年RFS率为83.7%。在安全性方面无患者进展为急性移植物抗宿主病(GVHD)。此研究提示西达本胺+阿扎胞苷联合方案作为allo-HSCT后高危AML患者的维持治疗方案,展现出了良好的疗效及耐受性。

Poster 1575

对于移植后的高危AML患者,以西达本胺为基础的方案进行预防治疗或抢先治疗可降低复发率,并显著提高MRD阴性率

关键研究者/单位:翁建宇 教授,广东省人民医院

该研究评估了移植后接受以西达本胺为基础的治疗方案的高危AML患者6个月和1年微小残留病(MRD)阴性及RFS率。共纳入49例AML患者,其中27例为ELN高危分层,移植前MRD阳性或复发状态经移植后达到MRD阴性状态的患者接受了基于西达本胺方案的预防治疗,22例移植后MRD阳性的患者接受了基于西达本胺方案的抢先治疗。中位随访738天,患者无MRD生存率、RFS率、OS率分别为53.1%、65.3%、73.5%;6个月时,无MRD生存率、RFS率和OS率分别为77.6%、79.6%和98%,1年时,无MRD生存率、RFS和OS率分别为63.3%、73.5%和81.6%。


在预防治疗组,MRD阴性患者的总体复发率为31.8%,从治疗开始到首次观察到MRD转阳的中位时间为285天;在抢先治疗组,MRD转阴率为85.2%,从治疗开始到首次观察到MRD阴性的中位时间为52天,MRD阴性状态的中位持续时间为563天。接受西达本胺单药或联合去甲基化药物(HMA)治疗的患者MRD阴性率明显高于接受其他联合治疗的患者(90% vs. 100% vs. 40%,P=0.006)。安全性数据显示,在西达本胺治疗期间,既往无GVHD病史的患者中未报告有新发的GVHD。此研究提示西达本胺±阿扎胞苷作为预防治疗或抢先治疗方案对于移植后的高危AML患者是一种安全有效的治疗手段,无论西达本胺单药还是联合HMA都可显著清除MRD,值得进一步临床探索。

Poster 1507

VAC vs. VA方案诱导治疗新诊断的AML患者可克服耐药性,且ORR、MRD阴性率及CRR均更优

关键研究者/单位:薛胜利 教授,苏州大学附属第一医院

该研究评估了维奈克拉(VEN)、阿扎胞苷、西达本胺(VAC)与VEN联合阿扎胞苷(VA)方案作为不适合或拒绝接受强化疗的新诊断免疫表型成熟单核细胞(Im-Mono)AML患者诱导治疗的有效性和安全性。共纳入了48例新诊断的Im-Mono AML患者,其中20例患者接受VAC方案治疗,28例患者接受VA方案治疗。第一周期治疗后,VAC组客观ORR(CR+CRi+MLFS)显著高于VA组(75% vs. 46.4%,P=0.048);VAC组及VA组MRD阴性患者的CRR分别为84.6%和83.3%(P=1.000)。中位随访7.57个月,两组患者中位OS均未达到。在安全性方面,VAC和VA组3级及以上的发热性中性粒细胞减少症(55.0% vs. 53.6%)、感染(20.0% vs. 25.0%)和败血症(10% vs. 14.3%)的发生率无显著差异(P>0.1)。与VA组相比,VAC组患者在诱导期间所需的血小板输注量(4.5U vs. 5U,P=0.859)和红细胞输注量(5.5U vs. 5U,P=0.979)相似。实验室数据显示,VEN和西达本胺在携带NRAS、KMT2A重排和TP53突变、对VEN耐药的单核细胞系THP-1中显示出显著的协同抗白血病效应,此外,西达本胺和VEN可分别靶向原发性AML样本中的原始和单核细胞白血病亚群,有效治疗AML疾病的发育异质性。此研究提示,VAC方案在新诊断Im-Mono AML患者中显示出更高的缓解率,且未增加不良事件(AE),该研究验证了HDACi和BCL-2抑制剂联合方案可有效应对AML异质性并改善AML患者治疗格局。

Poster 1519

西达本胺+DCAG+VEN诱导治疗新诊断的AML患者,2个周期后即可使CRc率达100%,且安全性良好

关键研究者/单位:刘代红 教授,窦立萍 教授,中国人民解放军总医院

此项Ⅰ期研究评估了西达本胺联合阿克拉霉素、阿扎胞苷、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子(DCAG)和VEN方案治疗AML患者的有效性及安全性。共纳入30例患者,15例为美国国立综合癌症网络(NCCN)高危分层,其中,20%存在NPM1突变,16.7%存在ASXL1突变,13.3%存在FLT3-ITD突变。所有患者均至少接受过一次西达本胺+DCAG+VEN案治疗,其中43.3%患者仅接受一个周期治疗,56.7%患者接受了两个周期治疗。56.7%患者化疗后接受了allo-HSCT。


在接受西达本胺+DCAG+VEN方案治疗1个周期后,ORR为96.7%(95% CI,83.3-99.8),复合完全缓解(CRc)率为93.3%(95% CI,78.7-98.9);接受西达本胺+DCAG+VEN方案2个周期患者的CRc率高于接受其他方案治疗(不包括allo-HSCT)(100% vs. 83.3%,P=0.085)。安全性数据显示,未出现与治疗相关的死亡病例。西达本胺+DCAG+VEN方案治疗1个周期后,观察到骨髓细胞群发生变化,造血干细胞/肿瘤细胞减少,粒细胞-巨噬细胞祖细胞、中性粒细胞和单核细胞簇扩增。此研究提示,对于新诊断AML患者,尤其是NCCN分类高危患者,西达本胺+DCAG+VEN方案是有效的诱导治疗方案,可实现较高的CRc率。

Poster 1361

HDACi可调节HMGA1表观遗传调节因子和ETV5通路,用于复发性儿童B-ALL的联合治疗

关键研究者/单位:Linda Resar教授,约翰霍普金斯大学医学院

此研究评估了儿童B-ALL队列中HMGA1与复发风险的关系,并探索了HMGA1介导的靶向作用机制。结果显示,HMGA1沉默(silencing)会破坏细胞增殖和克隆形成,HMGA1耗竭(depletion)则会降低白血病发生风险并延长小鼠生存期。HMGA1在pB-ALL中过度表达,在复发时水平最高,HMGA1可上调ETV5网络进而对抗白血病作用产生影响。HMGA1水平升高预示复发时间缩短。HMGA1沉默可增强体内对HDACi的敏感性,在PDX模型中,HDACi靶向HMGA1网络可增强标准化疗对pB-ALL 的应答。此研究提示,HDACi与HMGA1耗竭有协同作用,HMGA1-ETV5轴是治疗或预防pB-ALL复发的合理治疗靶点。

2024年度漫漫探索之路,不熄开拓之火

01
西达本胺联合BV增强细胞凋亡,协同抑制TCL细胞增殖

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02
高危T-ALL/LBL患者移植后西达本胺维持治疗可提高患者生存、有望预防移植后复发

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03
西达本胺用于大B细胞淋巴瘤(LBCL)患者CAR-T后维持治疗,显著改善患者生存!

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04
西达本胺联合PD-1抑制剂用于R/R ENKTL患者,带来持久缓解

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05
HDACi、DNMTi双表观联合PD-1单抗治疗CHL,逆转免疫抵抗,重塑肿瘤微环境

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06
西达本胺联合儿童样化疗方案治疗初治ETP-ALL成人患者,助力深缓解、长生存

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2024 ASH大会抢先看 | 马军教授、朱军教授:西达本胺多项研究亮相国际舞台,勾勒血液肿瘤治疗发展新路径

2024 ASH大会抢先看 | 马军教授、朱军教授:西达本胺多项研究亮相国际舞台,勾勒血液肿瘤治疗发展新路径

第66届美国血液学会(ASH)年会将于2024年12月7日-10日在美国圣地亚哥召开。ASH年会作为全球血液领域的盛会,每至会期,全球知名的血液病学专家汇聚一堂,共享国际最前沿的研究成果,更新与完善全球突破性临床数据,为血液学领域的持续发展提供强劲动力,指引学科发展方向,推动全球血液学研究与临床实践迈向新的高度。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)可抑制肿瘤细胞增殖并改变基因表达,正被广泛用于血液系统恶性肿瘤的治疗中。西达本胺作为口服选择性HDACi,可选择性地抑制HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC10,自2014年获中国国家药品监督管理局(NMPA)批准用于复发或难治性外周T细胞淋巴瘤(R/R PTCL)以来,已于2019年、2024年分别获批用于复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌及初治Myc及Bcl2表达阳性弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。近日,国家医保局与人力资源社会保障部公布了《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2024 年)》,西达本胺 DLBCL 适应症纳入医保,将惠及更多淋巴瘤患者。西达本胺步履不停,其在白血病等多种血液肿瘤中的研究也正在积极开展。本次大会将公布多项其在PTCL、DLBCL及白血病领域的应用新进展。医脉通现将精彩内容整理如下,并特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授北京大学肿瘤医院朱军教授对相关进展进行点评,以飨读者。

2024 ASH大会抢先看 | 马军教授、朱军教授:西达本胺多项研究亮相国际舞台,勾勒血液肿瘤治疗发展新路径
01
十年磨砺——西达本胺PTCL疗效再添新证

01 摘要号:P1675
2024 ASH大会抢先看 | 马军教授、朱军教授:西达本胺多项研究亮相国际舞台,勾勒血液肿瘤治疗发展新路径

标题:The Efficacy and Safty of Chidamide and Azacitidine Combined with Chemotherapy As a First-Line Treatment in T Follicular Helper Lymphomas: A Comprehensive Retrospective Study

西达本胺+阿扎胞苷联合化疗方案治疗TFH表型淋巴瘤疗效可观,ORR及CR率达96.6%和69.0%;并可延长患者生存。

关键作者:周辉

单位:湖南省肿瘤医院

结果:一项回顾性研究,分析了西达本胺+阿扎胞苷联合化疗作为PTCL一线治疗方案的有效性及安全性。研究共纳入29例患者,中位年龄56岁,其中2例患者为PTCL-非特指型(NOS),27例患者为血管免疫母T细胞淋巴瘤(AITL)或滤泡辅助性T细胞淋巴瘤(T-FHCL)。25例患者从治疗开始的第一周期接受西达本胺+阿扎胞苷联合治疗,4例患者经过2-4周期化疗后添加西达本胺+阿扎胞苷治疗;17例患者接受西达本胺作为维持治疗方案,2例患者进行自体造血干细胞移植(ASCT)作为巩固治疗方案。

研究显示,患者总缓解率(ORR)及完全缓解(CR)率分别为96.6%和69.0%;中位随访17个月,中位无进展生存期(PFS)及总生存期(OS)均未达到。20例患者1年PFS率及OS率分别为75%和90%。安全性数据显示,最常见的不良反应是白细胞减少症、中性粒细胞减少症和血小板减少症。仅1例患者因持续性骨髓抑制而停止治疗。

结论:西达本胺+阿扎胞苷联合化疗作为一线方案治疗TFH表型淋巴瘤患者,疗效显著,西达本胺单药维持治疗降低复发,安全性良好。

02 摘要号:P4447
2024 ASH大会抢先看 | 马军教授、朱军教授:西达本胺多项研究亮相国际舞台,勾勒血液肿瘤治疗发展新路径

标题:The Short-Term Efficacy and Safety of Brentuximab Vedotin Chemotherapy Combined with Chidamide in the Treatment of CD30-Positive Peripheral T-Cell Lymphoma

维布妥昔单抗(BV)联合化疗诱导治疗后序贯西达本胺维持治疗可使初治CD30阳性PTCL患者达深度且持续缓解,ORR及CR率分别为87.9%和75.8%。

关键作者:白鸥

单位:吉林大学白求恩第一医院

结果:一项真实世界研究旨在评估BV化疗6个周期诱导治疗后西达本胺维持治疗初治CD30阳性PTCL患者疗效及安全性。共纳入41例患者,其中33例(80.5%)患者作为一线治疗方案。研究显示,一线治疗组的ORR为87.9%,CR率为75.8%。一线治疗组的2年PFS率及OS率均更佳,分别为66.7%和76.9%。

此外,在一线治疗组中,不同亚型患者间ORR未见显著差异。1例AITL患者,使用BV联合化疗进行4周期治疗后,疗效评估为部分缓解(PR);与西达本胺联合治疗后,疗效评估为CR。在安全性方面,西达本胺联合BV及化疗耐受性良好,3级及以上不良反应的发生率为21.9%,仅1例患者由于不良反应延迟治疗。

结论:BV化疗诱导治疗后序贯西达本胺维持治疗方案用于PTCL患者,疗效显著且安全性良好。将该方案作为一线治疗方案可使患者达深度且持续缓解,并延长生存。

2024 ASH大会抢先看 | 马军教授、朱军教授:西达本胺多项研究亮相国际舞台,勾勒血液肿瘤治疗发展新路径
02
突破之钥——西达本胺治疗淋巴瘤机制的新曙光

03 摘要号:P1413
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标题:Novel Role of Chidamide in Tumor-Associated Macrophages Reprogramming and Immunotherapy Enhancement through RNA Splicing

西达本胺可通过RNA SF1以及SETD4-L和PPWD1-L剪接产物机制促进M1巨噬细胞极化,以增强抗淋巴瘤疗效。

关键作者:周辉

单位:湖南省肿瘤医院

结果:本研究分析了西达本胺对肿瘤相关巨噬细胞表型及其分子机制的影响,以揭示西达本胺独特的抗肿瘤特性并拓展其临床应用。研究通过流式细胞术评估经不同浓度西达本胺处理的人源及鼠源巨噬细胞的极化情况。

经西达本胺治疗后,T/NK 细胞淋巴瘤(TNKCL)患者外周血单个核细胞(PBDMs)中M1型巨噬细胞显著增加。在健康志愿者的PBDMs、人单核细胞白血病细胞系(THP-1)细胞以及小鼠骨髓来源的巨噬细胞中也观察到了类似结果,这表明西达本胺可诱导M1型巨噬细胞极化。共培养模型显示巨噬细胞的吞噬作用增强,对经西达本胺处理过的THP1细胞进行RNA测序(RNA-seq)表明炎症通路被激活,呈现出促炎表型。体内试验结果显示,西达本胺治疗可显著抑制小鼠肿瘤生长,同时M1型巨噬细胞浸润增加,而CD8⁺T细胞和NK细胞的水平保持不变,表明西达本胺抗淋巴瘤效应依赖于巨噬细胞。与其他HDACi相比,西达本胺可将肿瘤相关巨噬细胞重编程为M1型,且此过程与HDAC靶点无关。通过生物素下拉实验和质谱分析,RNA剪接因子1(SF1)被确定为西达本胺的作用靶点。RNA-seq显示,经西达本胺处理后,THP1细胞中外显子跳跃事件显著减少,其中SETD4-L和PPWD1-L剪接变体可促进M1型极化以及更强的吞噬作用。在小鼠模型中,西达本胺与PD-1单抗联合使用显示出更强的肿瘤抑制作用和M1型巨噬细胞浸润,证明M1型巨噬细胞重编程可以提高免疫治疗的效果。

结论:西达本胺通过剪接因子SF1以及特定的剪接产物SETD4-L和PPWD1-L来促进M1巨噬细胞极化,从而显著增强抗肿瘤的疗效。这一独特机制是西达本胺取得卓越临床效果的基础,也是其通过调节肿瘤微环境来增强免疫治疗潜力的依据。

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03
成效斐然——西达本胺成为HBV感染DLBCL治疗新选择

04 摘要号:P4490

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标题:Chidamide: A New Exploration of Maintenance Therapy for DLBCL Patients with HBV Infection

HBV感染的DLBCL患者使用西达本胺维持治疗,其PFS及OS均优于观察组,且安全性良好

关键作者:白鸥

单位:吉林大学白求恩第一医院

结果:一项单臂、单中心、开放性临床试验,旨在探究合并乙肝病毒(HBV)感染的DLBCL患者在一线R-CHOP样治疗获得CR/PR后,能否从西达本胺维持治疗中获益。研究纳入67例合并HBV感染的DLBCL患者,38例仅随访观察,29例患者接受西达本胺维持治疗,且有更多的患者在Ann Arbor III-IV期(p=0.006)。中位随访30个月,15例患者出现疾病进展、复发或死亡。西达本胺维持治疗组患者生存优于观察组,西达本胺维持治疗组及观察组3年OS率分别为83.9%和59.8%。西达本胺维持治疗组总体PFS较观察组显著延长,2年PFS率分别为84.4%和64.8%(p=0.038)。通过PSM将同期未感染HBV且接受西达本胺维持与感染HBV且未接受维持治疗的DLBCL患者进行1:1配对,结果证实合并HBV感染的DLBCL且未接受西达本胺治疗的患者的PFS及OS显著短于未感染HBV的DLBCL患者(p=0.023, p=0.027)。值得注意的是,西达本胺维持治疗组OS及PFS与未感染HBV的DLBCL患者相比无显著差异(p=0.638, p=0.954),该结果提示,西达本胺维持治疗显著改善了HBV感染的DLBCL患者预后,且安全性可控,未出现3级以上的非血液学不良事件。

结论:对一线治疗4-6周期后达到CR/PR的合并HBV感染的DLBCL患者给予西达本胺维持治疗,可显著改善其预后,且显示出良好的安全性,为合并HBV感染的DLBCL患者的维持治疗提供了新的选择方向和希望。

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04
潜力无限——西达本胺或为白血病治疗带来曙光

05 摘要号:P839

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标题:Tucidinostat Plus Pediatric-Inspired Chemotherapy As First-Line Therapy for Newly Diagnosed ETP-ALL/Lbl: An Open-Label, Single-Arm, Phase 2 Trial

西达本胺联合儿童样化疗作为一线方案治疗初治早前T细胞急性淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤(ETP-ALL/LBL)患者缓解率高,且耐受性良好,可延长患者生存。

关键作者:周红升

单位:南方医科大学南方医院

结果:本研究旨在探讨西达本胺联合儿童样化疗用于新诊断ETP-ALL/LBL的疗效和安全性。研究共纳入54例初治ETP-ALL/LBL患者,中位年龄24岁,从诱导治疗至巩固治疗阶段均接受西达本胺治疗。研究显示,在诱导治疗结束后,患者的复合完全缓解率(CRc)高达91%,MRD阴性率65%,在巩固治疗结束后,患者MRD阴性率进一步提升至87%。患者总体中位随访时间39.3个月,3年无事件生存(EFS)率为67.7%,3年OS率为71.5%,无复发生存(RFS)率为67.5%。在安全性方面,西达本胺联合治疗患者3-4级骨髓抑制事件以及非血液学毒性不良事件相较化疗患者并未明显增加。

结论:西达本胺联合儿童样化疗是ETP-ALL/LBL患者有效且耐受性良好的方案,可使患者达深度且持续缓解,并延长生存。

06 摘要号:P1050

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标题:Updated Results from a Phase Ⅱ Clinical Trial:Safety and Efficacy of Azacitidine and Chidamide Maintenance after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Patients with High-Risk Acute Myeloid Leukemia

西达本胺+阿扎胞苷作为高危AML患者移植治疗后的维持治疗方案,可降低患者复发率。

关键作者:李玉华、黄睿

单位:南方医科大学珠江医院 

结果:一项多中心、单臂、II期前瞻性研究,以探究西达本胺+阿扎胞苷作为高危AML患者异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后维持治疗的安全性和有效性。研究共纳入18例高危急性髓系白血病(AML)患者,根据2017年欧洲白血病网络(ELN)预后分层,其中12例为不良风险,7例为复发性AML,3例为继发性AML,1例为难治性AML。

移植后30天开始西达本胺+阿扎胞苷维持治疗,从移植到开始维持治疗的中位时间为79.5天。16例患者达到骨髓CR,移植治疗前,10例患者MRD为阴性,8例患者MRD为阳性。中位随访7.8个月,3例患者复发,1年累计复发率为20.3%;其中1例复发患者在移植后197天出现髓外浸润,并在移植后11个月死亡;另外2例患者分别在移植后146天和177天出现骨髓复发。总体而言,患者中位OS尚未达到,6个月OS率为100%,1年OS率为85.7%,中位RFS未达到,6个月RFS率为88.5%,1年RFS率为79.7%。

安全性数据显示,西达本胺+阿扎胞苷的耐受性良好,最常见的3-4级血液学不良事件为中性粒细胞减少症(33.3%)、血小板减少症(22.2%)和贫血(5.6%)。最常见3-4级非血液学不良反应为肺炎(27.8%),其次是慢性移植物抗宿主病(cGVHD)(11.1%),低钾血症(5.6%),恶心(5.6%),低蛋白血症(5.6%)。无患者出现急性移植物抗宿主病(aGVHD)。

结论:西达本胺+阿扎胞苷联合方案作为allo-HSCT后高危AML患者的维持治疗方案,展现出了良好的疗效及耐受性。

07 摘要号:P1575

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标题:MRD-Driven Prophylactic or Pre-Emptive Intervention with Chidamide-Based Treatment for High-Risk AML Relapse Post-Transplantation: A Real-World Experience from a Chinese Single Center

对于高危AML患者,使用以西达本胺为基础的治疗方案可降低移植后复发率,MRD阴性率显著增加

关键作者:翁建宇 ABC-14协作组

单位:广东省人民医院

结果:本研究评估了移植后接受以西达本胺为基础的治疗方案的高危AML患者6个月和1年MRD阴性及RFS率。共纳入49例AML患者,其中27例为ELN高危分层,移植前MRD阳性或复发状态经移植后达到MRD阴性状态的患者接受了基于西达本胺方案的预防治疗,22例移植后MRD阳性的患者接受了基于西达本胺方案的抢先治疗,以预防移植后复发。中位随访738天,患者无MRD生存率、RFS率、OS率分别为53.1%、65.3%、73.5%;6个月时,无MRD生存率、RFS率和OS率分别为77.6%、79.6%和98%,1年时,无MRD生存率、RFS和OS率分别为63.3%、73.5%和81.6%。

以西达本胺为基础的治疗方案在高危AML患者中实现了较高的MRD阴性率。预防治疗组,MRD阴性患者的总体复发率为31.8%,从治疗开始到首次观察到MRD转阳的中位时间为285天。抢先治疗组,MRD转阴率为85.2%,从治疗开始到首次观察到MRD阴性的中位时间为52天,MRD阴性状态的中位持续时间为563天。接受西达本胺单药或西达本胺联合HMA治疗的患者MRD阴性率明显高于接受其他联合治疗的患者(90% vs. 100% vs. 40%,P=0.006)。安全性数据显示,在西达本胺治疗期间,既往无GVHD病史的患者中未报告有新发的GVHD。

结论:以西达本胺为基础的方案作为预防治疗及抢先治疗对于移植后的高危AML患者是一种安全有效的治疗手段,无论西达本胺单药还是联合HMA都显示出清除MRD的显著疗效,值得进一步临床探索。

08 摘要号:P1507

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标题:Comparing the Efficacy and Safety of VAC (Venetoclax, Azacitidine, Chidamide) and VA Regimens As Induction Therapy for Newly Diagnosed Patients with Immunophenotypically Mature Monocytic AML

VAC(维奈克拉、阿扎胞苷、西达本胺)方案可克服耐药性,且ORR、MRD阴性率及CR率均优于VA方案。

关键作者:薛胜利

单位:苏州大学附属第一医院

结果:本研究旨在评估VAC与VA方案作为不适合或拒绝接受强化疗的新诊断免疫表型成熟单核细胞(Im-Mono)AML患者诱导治疗的有效性和安全性。研究共纳入48例AML患者,其中20例患者接受VAC方案治疗,28例患者接受VA方案治疗。第一周期治疗后,VAC组ORR(CR+CRi+MLFS)高于VA组,分别为75%和46.4%(P=0.048);VAC组及VA组MRD阴性患者的CR率分别为86.7%和84.6%(P=1.000)。中位随访7.57个月,两组患者中位OS均未达到。

在安全性方面,VAC和VA组3级及以上的发热性中性粒细胞减少症(57.6% vs 52.6%)、感染(21.2% vs 23.7%)和败血症(9.1% vs 13.2%)的发生率无显著差异(P>0.1)。与VA组相比,VAC组患者在诱导期间所需的血小板输注量(P=0.859)和红细胞输注量(P=0.979)相似。实验室数据显示,维奈克拉和西达本胺在携带NRAS、KMT2A重排和TP53突变、对维奈克拉耐药的单核细胞系THP-1中显示出显著的协同抗白血病效应,此外,西达本胺和维奈克拉可分别靶向原发性AML样本中的原始和单核细胞白血病亚群,有效治疗AML疾病的发育异质性。

结论:尽管VA方案对于AML患者而言,是一种疗效较好且具有前景的治疗方案;然而,AML异质性导致部分患者对VA方案产生原发或继发性耐药,给临床带来了较大挑战,更好地定义发育异质性并探索新的治疗策略至关重要。本研究结果提示VAC方案在初治Im-Moon AML患者中显示出更高的缓解率,且未增加AE,该研究为使用HDACi和BCL-2抑制剂(BCL-2i)联合方案应对AML异质性并改善治疗效果提供了原理验证。

09 摘要号:P1519

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标题:A Phase I Study of Chidamide in Combination with Dcag and Venetoclax in Acute Myeloid Leukemia: Clinical Safety, Efficacy, and Correlative Analysis

西达本胺联合方案用于新诊断AML患者的诱导治疗,2个周期后即可使患者复合完全缓解(CRc)达100%,且安全性良好

关键作者:刘代红、窦立萍

单位:中国人民解放军总医院

结果:一项Ⅰ期研究,旨在评估西达本胺联合DCAG(阿克拉霉素、阿扎胞苷、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子)和维奈克拉(简称为CACAG+VEN)方案治疗AML患者的有效性及安全性。研究共纳入30例患者,其中27例为原发性AML,3例为治疗相关AML患者,15例为NCCN高危分层。其中,23.3%存在NPM1突变,20.0%存在ASXL1突变,16.7%存在FLT3-ITD突变,16.7%存在NRAS突变。所有患者均至少接受过一次CACAG+VEN案治疗,其中43.3%患者仅接受一个周期治疗,56.7%患者接受了两个周期治疗。56.7%患者化疗后接受了allo-HSCT。疗效数据显示,患者接受CACAG+VEN方案治疗1个周期后,ORR为96.7%(95% CI,83.3-99.8),CRc率为93.3%(95% CI,78.7-98.9);接受2个周期治疗的患者中,接受CACAG+VEN方案治疗的患者,CRc率为100%,接受其他方案治疗(不包括allo-HSCT)的患者,CRc率为83.3%(P=0.085)。6个月OS率、EFS率、DOR率分别为93.2%、72.7%和70.7%。安全性数据显示,未出现与治疗相关的死亡病例。

CACAG+VEN方案治疗1个周期后,观察到骨髓细胞群发生变化,造血干细胞/肿瘤细胞减少,粒细胞-巨噬细胞祖细胞、中性粒细胞和单核细胞簇扩增。

结论:本研究结果提示,CACAG+VEN方案作为新诊断AML的诱导治疗方案,可使AML患者达到较高的CRc率,特别是高危患者。且该研究为CACAG+VEN方案治疗AML过程中的转录动态提供了参考。

专家点评


血液系统肿瘤是常见的恶性肿瘤之一,我国血液系统肿瘤的发病率和病死率均位居恶性肿瘤前列,严重影响患者生命健康及生活质量。近年来,创新靶向治疗药物的不断涌现促使血液肿瘤患者预后得到了极大改善,其中,西达本胺作为选择性HDACi,已在多种血液疾病中得以应用并取得斐然成绩。

本届ASH年会中,西达本胺多项研究成果值得关注,其中,淋巴瘤领域研究结果显示西达本胺治疗可使淋巴瘤患者缓解加深,并延长生存。西达本胺通过独特的RNA SF1以及SETD4-L和PPWD1-L剪接产物机制促进M1巨噬细胞极化,增强抗肿瘤疗效,并且与PD-1单抗联合使用时,可增强抗肿瘤作用,为其临床应用提供了坚实的理论依据。针对不同类型的淋巴瘤患者,西达本胺联合用药方案均展现出显著优势。在PTCL治疗中,西达本胺+阿扎胞苷联合化疗用于TFH表型淋巴瘤一线治疗疗效可观,可使患者ORR达96.6%;BV联合化疗诱导后序贯西达本胺维持治疗初治CD30阳性PTCL患者,能使患者获得深度且持续的缓解。除了在PTCL治疗中显示出显著疗效外,西达本胺在DLBCL的治疗上同样展现出可观疗效,对于HBV感染的DLBCL患者,西达本胺维持治疗显著改善了患者的PFS,2年PFS率为84.4%。

此外,西达本胺在白血病领域表现亦可圈可点。本届ASH年会公布的研究结果表明,初治ETP-ALL/LBL患者接受西达本胺联合儿童样化疗方案后CRc率可达91%,3年EFS率为67.7%,且患者耐受性良好。除ETP-ALL/LBL患者外,AML患者亦可从西达本胺治疗中获益:在移植患者中,接受西达本胺+阿扎胞苷进行移植后维持治疗的高危AML患者,1年RFS率及OS率分别为79.7%和85.7%;接受基于西达本胺进行预防治疗的高危AML患者复发率低,接受基于西达本胺进行抢先治疗的高危AML患者MRD转阴率提高不适合或拒绝接受强化疗的新诊断Im-Mono AML患者接受含西达本胺VAC方案治疗后,ORR可达75%,接受含西达本胺的CACAG+VEN方案的AML患者,2个周期后CRc率达100%。

西达本胺在血液肿瘤治疗领域不断拓展,通过临床研究优化治疗策略,改善患者预后并延长生存。期待未来西达本胺开展更丰富、深入的临床研究,为更多血液肿瘤患者带来“治愈”希望。




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马军 教授

  • 主任医师,教授,博士生导师

  • 哈尔滨血液病肿瘤研究所所长

  • 中国临床肿瘤学会(CSCO)监事会监事长

  • 亚洲临床肿瘤学会副主任委员

  • 中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员

  • 国家卫生健康委能力建设与继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组组长

  • 白血病·淋巴瘤杂志 总编辑

  • 原中国临床肿瘤学会(CSCO)主任委员

  • 原中华医学会血液学分会副主任委员




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朱军 教授

  • 北京大学肿瘤医院党委书记,大内科主任,淋巴瘤科主任

  • 中国临床肿瘤学会(CSCO)理事会副理事长

  • 中国临床肿瘤学会监事会副监事长

  • 北京市希思科临床肿瘤研究基金会副理事长

  • 中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会主任委员

  • 北京抗癌协会副理事长

  • 北京癌症康复会会长

  • 中华医学会肿瘤分会副主任委员

编辑:Lemon、Dennie
审校:Irena、Dennie
排版:Quela
执行:Moly

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2024 EHA大会抢先看 | 西达本胺多项研究闪耀国际舞台

2024 EHA大会抢先看 | 西达本胺多项研究闪耀国际舞台

第29届欧洲血液学会(EHA)年会将于2024年6月13日-16日在西班牙马德里盛大召开。EHA年会是欧洲血液学领域规模最大的国际会议,来自世界各地的专家学者齐聚一堂,分享及讨论血液领域的最新科研成果。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)西达本胺作为新型抗肿瘤的表观遗传调控药物,继2014年获批用于复发难治性外周T细胞淋巴瘤(PTCL)后,其用于初治MYC及BCL2表达阳性弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的适应症也已于2024年4月30日获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准,其在白血病等多种血液系统肿瘤的研究也正在如火如荼开展。本次大会将公布多项其在PTCL、DLBCL和白血病领域的应用新进展。小编特将相关内容汇总成文,以飨读者!

2024 EHA大会抢先看 | 西达本胺多项研究闪耀国际舞台
再添新证,西达本胺治疗初治PTCL疗效确切

01
摘要号:P2106

标题:CHIDAMIDE WITH AZACITIDINE AND CHOP TREATMENT PLUS AUTO-ASCT FOR PATIENTS WITH NEWLY DIAGNOSED PERIPHERAL T-CELL LYMPHOMA: INTERIM ANALYSIS OF A PROSPECTIVE,SINGLE CENTER,SINGLE-ARM, PHASE 2 TRIAL

AC-CHOP方案序贯自体造血干细胞移植(ASCT)在PTCL治疗中可行且安全,其中在AITL亚组的诱导治疗阶段,患者的总缓解率(ORR)达86.9%,完全缓解(CR)率达60.8%。

关键作者:刘耀

单位:重庆大学附属肿瘤医院

结果:本研究为一项正在进行的前瞻性、单中心、单臂、2期临床试验,旨在评估西达本胺+阿扎胞苷+CHOP方案(AC-CHOP)联合治疗,以及西达本胺维持治疗在新诊断PTCL患者中的疗效和安全性。从2021年3月至2023年12月,共招募了45例新诊断的PTCL患者;行每21天一个周期的AC-CHOP方案,完成4至6个周期的诱导治疗后,评估为部分缓解(PR)或CR的患者将进行ASCT,随后接受西达本胺维持治疗。

研究入组时,60%的患者为血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL),中位年龄为45岁。大多数患者(93.3%)处于III/IV期,62.2%的患者国际预后指数(IPI)评分为3-5。41例患者至少接受了2个周期的AC-CHOP方案治疗,中位治疗周期为5个周期。17例患者接受了ASCT,治疗后的ORR为85.3%,CR率为48.7%。ASCT后,ORR达到100%,CR率为88.2%。AITL患者的ORR为86.9%,CR率为60.8%。安全性良好,最常见3-4级血液学不良事件为中性粒细胞减少症(52.9%)和中性粒细胞减少伴发热(35.4%)。3-4级非血液学毒性包括低钾血症、恶心、呕吐、疲劳和谷丙转氨酶升高。目前尚未报告治疗相关死亡。

结论:西达本胺联合阿扎胞苷和CHOP方案诱导治疗,并序贯ASCT在PTCL治疗中是可行且安全的。特别是在AITL的诱导治疗阶段,实现了高CR率且安全可控。

02
摘要号:PB3020

标题:A RETROSPECTIVE STUDY ON THE EFFICACY AND SAFETY OF CHIDAMIDE AS MAINTENANCE THERAPY OF PERIPHERAL T-CELL LYMPHOMA(PTCL) (NCT05967949)

PTCL缓解后西达本胺维持治疗,中位PFS达33个月,中位OS未达到,预后改善明显且安全性可控。

关键作者:徐卫

单位:江苏省人民医院

结果:本研究是一项关于西达本胺作为PTCL维持治疗的疗效和安全性的回顾性研究,旨在评估西达本胺作为PTCL维持治疗的效果。从2015年1月至2022年7月,共纳入58例患者,所有患者在至少达到PR后开始西达本胺维持治疗。患者中位年龄为66岁,58.6%为III-IV期,AITL占58.6%。在一线治疗后接受西达本胺维持治疗的39例患者中,维持治疗期间,8例患者从PR达到CR。11例(28.2%)患者在维持期间出现疾病进展(PD)。在挽救治疗后接受维持治疗的19例患者中,末次随访时,8例患者评估为CR,2例为PR。9例(47.4%)患者在维持期间出现PD。所有患者中位随访时间为39个月(2-79),中位PFS为33个月,中位OS尚未达。使用西达本胺作为一线维持治疗的患者,中位PFS和OS均未达到,预后明显优于挽救治疗后使用西达本胺维持治疗的患者(中位PFS和OS分别为7个月和67个月,P<0.001,P=0.009)。最常见的毒性是血液学毒性,大多数不良事件为1或2级。

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图1 58例患者的PFS(a)和OS(b);一线西达本胺维持治疗和挽救治疗西达本胺维持患者的PFS(c)和OS(d);PTCL不同亚型的PFS(e)和OS(f)

结论:西达本胺维持治疗在PTCL患者中具有较好的PFS和OS,尤其是作为一线维持治疗,安全可控。

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大有可为,西达本胺治疗DLBCL疗效良好且安全性可控

01
摘要号:P2110

标题:BRUTON TYROSINE KINASE INHIBITORS AND CHIDAMIDE-COMBINED THERAPY IN RELAPSED OR REFRACTORY DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA

西达本胺联合布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)治疗复发难治性DLBCL(R/R DLBCL)最佳ORR达68.42%,中位PFS可达6.5个月,且耐受性可控

关键作者:梁爱斌

单位:上海市同济医院(同济大学附属同济医院)

结果:本II期研究旨在探讨西达本胺联合BTKi治疗R/R DLBCL的疗效和安全性。研究共纳入19例患者,14例患者为非生发中心B细胞(non-GCB)DLBCL,4例为生发中心B细胞(GCB)DLBCL,1例为转化型DLBCL。10例患者发生TP53缺失/突变。中位既往治疗线数为3线(1-9),共有14例患者既往接受过BTKi治疗,6例未能完成嵌合抗原受体T细胞/NK细胞(CAR-T/CAR-NK)治疗。最佳ORR为68.42%,13例患者在治疗1-2个周期后获得客观缓解,其中5例(26.32%)获得CR,8例(42.10%)获得PR。中位随访9个月,中位PFS为6.5个月(95%CI:5.28-7.72),中位OS未达到。

在安全性方面,最常见血液学毒性为≥3级中性粒细胞减少症(26.32%)和≥3级血小板减少症(21.05%)。2例(10.53%)发生肺炎,1例(5.26%)发生带状疱疹。

结论:西达本胺联合BTKi治疗R/R DLBCL疗效良好,耐受性可控。尽管大多数患者接受BTKi治疗后出现复发和耐药,但联用西达本胺使患者重新缓解,表明西达本胺可增强BTKi的疗效并克服获得性耐药。

02
摘要号:PB2957

标题:CHIDAMIDE IN COMBINATION WITH R-CHOP FOR NEWLY DIAGNOSED B‑CELL NON-HODGKIN LYMPHOMA WITH EPIGENETIC MUTATIONS: PRELIMINARY ANALYSIS FROM THE RESULTS OF A PHASE II STUDY

西达本胺联合R-CHOP治疗伴表观遗传突变的初治B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)患者CR率达81.8%,预估12个月PFS和OS率分别为89.5%和100%,且耐受性良好。

关键作者:景红梅

单位:北京大学第三医院

结果:本研究旨在评估西达本胺联合R-CHOP治疗初治伴表观遗传突变的B-NHL患者的疗效和安全性。研究共纳入22例患者,中位年龄49岁,59%为女性,大多为晚期患者,59%为IPI 2-5。治疗结束时,18例患者(81.8%)达到CR,2例患者(9.1%)达到PR。中位随访9.1个月,2例患者复发或进展(9.1%)。估计12个月PFS和OS率分别为89.5%(95%CI:75.5%-100%)和100%。

亚组分析显示,组蛋白甲基化突变(KMT2C/KMT2D/EZH2)患者的CR率为83.3%(15/18);组蛋白乙酰化突变(CREBBP/EP300/IRF4)患者的CR率为70%(7/10);TP53突变患者的CR率为100%(4/4)。

最常见不良事件(AE,所有等级)为中性粒细胞减少症(14%)、COVID-19感染(23%)、肺炎(9%)、腹泻(5%)和上呼吸道感染(5%)。15%的患者发生≥3级AE,主要为血液学AE,包括中性粒细胞减少症(9%)和腹泻(5%)。

结论:西达本胺联合R-CHOP方案治疗初治表观遗传突变的B-NHL患者是可行的且耐受性良好。本试验的初步疗效结果提示该联合治疗方案值得进一步探究,包括进行相关研究,来确定基于表观遗传生物标志物分析可能应答的DLBCL亚组。

03
摘要号:PB3037

标题:CHIDAMIDE IN COMBINATION WITH R-CHOP-LIKE CHEMOTHERAPY FOR PREVIOUSLY UNTREATED GERMINAL CENTER B-CELL-LIKE MYC/BCL2 DOUBLE-EXPRESSER DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA

西达本胺联合R-CHOP治疗初治GCB亚型MYC/BCL2双表达(DE)DLBCL患者疗效可观,ORR达94.1%,较化疗组显著提高。中位PFS可达37.9个月。

关键作者:李文瑜

单位:广东省人民医院

结果:本回顾性研究旨在评价西达本胺联合R-CHOP方案与单用R-CHOP方案治疗初治GCB DE-DLBCL患者的临床疗效和安全性。研究共纳入42例患者,中位年龄59岁,64.3%为晚期。西达本胺联合治疗组CR/未证实的完全缓解(CRu)率为76.47%;PR率为17.65%,PD率为5.9%。化疗组CR/Cru率为52%,PR率为12%,PD率为36%。西达本胺联合治疗组与化疗组的ORR具有显著统计学差异,分别为94.1%和74%(p=0.03),但两组间的CR/CRu率未达到统计学差异,分别为76.5%和52%(p=0.109)。

中位随访56.8个月,西达本胺联合治疗组和化疗组的3年PFS率为58.8%和39.0%(p=0.303),3年OS率为81.9%和62.0%(p=0.176),中位PFS为37.9个月和19.3个月。CR/CRu率、PFS率和OS率无统计学显著差异,但西达本胺联合治疗组CR率,3年PFS率和OS率数值上明显改善。研究结果表明西达本胺联合治疗改善了GCB DE-DLBCL患者的临床疗效。

结论:在这项单中心回顾性研究中,西达本胺联合R-CHOP方案显示出有前景的疗效结果,提示GCB DE-DLBCL患者的长期生存结局有改善趋势。这一治疗方案需要通过大规模研究进一步验证。

04
摘要号:PB3093

标题:CHIDAMIDE ENHANCES T-CELL-MEDIATED ANTI-TUMOR IMMUNE FUNCTION BY INHIBITING NOTCH1/NFATC1 SIGNALING PATHWAY IN ABCTYPE DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA

西达本胺通过靶向NOTCH1和NFATC1信号通路,改善异常的DLBCL微环境,防止免疫逃逸,从而有效抑制DLBCL细胞系的细胞活性。

关键作者:李莉

单位:大连医科大学附属第二医院

结果:本研究使用患者源性ABC型DLBCL细胞系(OCI-LY3、OCI-LY10和HBL-1细胞)、BALB/c裸鼠中患者源性DLBCL细胞系异种移植模型和A20淋巴瘤模型作为实验对象。研究结果显示,西达本胺通过抑制HDAC蛋白表达,上调组蛋白乙酰化,显著抑制ABC型DLBCL细胞系增殖。在线粒体凋亡途径中发挥促进细胞凋亡的作用;此外,干扰NOTCH1表达后,DLBCL细胞中NFATC1的表达明显下调,DLBCL细胞的生长活性受到明显抑制,提示NOTCH1和NFATC1共同维持肿瘤活性。西达本胺可以通过抑制NOTCH1和NFATC1通路,调节相关信号通路抑制肿瘤增殖。西达本胺能有效抑制小鼠肿瘤的生长,下调肿瘤组织细胞NOTCH1蛋白表达。西达本胺治疗组小鼠血清IFN-γ、IL-2和TNF-α水平显著升高,小鼠脾脏和肿瘤组织中CD4+或CD8+T细胞比例显著升高,CD4+或CD8+T细胞上PD1和TIM3表达下调。这些结果表明,西达本胺能增强小鼠肿瘤微环境中效应T细胞的增殖和功能,恢复机体耗竭T细胞的免疫功能,减轻T细胞功能障碍,显著抑制肿瘤生长。

结论:研究结果表明,西达本胺通过靶向NOTCH1和NFATC1信号通路,改善异常的DLBCL微环境,防止免疫逃逸,从而有效抑制DLBCL细胞系的细胞活性。本研究为探索恶性淋巴瘤患者个体化精准治疗提供了新的治疗思路。

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前景可期,西达本胺联合治疗为白血病患者带来新希望

01
摘要号:P1802

标题:SELINEXOR AND CHIDAMIDE TREATMENT IN PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY ACUTE MYELOID LEUKEMIA EXPOSED TO VENETOCLAX: A SINGLE-ARM, PHASE 2 STUDY

西达本胺联合塞利尼索作为复发/难治性急性髓系白血病(R/R AML)患者的挽救治疗方案,使得45.5%患者达到复合完全缓解(CRc),18.2%患者获得部分缓解(PR),客观缓解率ORR高达63.6%,且安全性良好。

关键作者:仇惠英

单位:苏州大学附属第一医院

结果:2022年12月至2024年2月,共11例R/R AML患者入组,接受西达本胺联合塞利尼索治疗,其中9例患者于治疗之后接受造血干细胞移植。患者中位年龄为40岁(22-54岁)。所有患者既往接受维奈克拉或去甲基化药物(HMA)治疗,且8例患者(72.7%)患者既往接受过三种以上治疗方案。10例患者(90.9%)接受初始剂量为40mg每周2次的塞利尼索治疗;1例患者(9.1%)接受初始剂量为60mg的塞利尼索治疗。所有患者均接受每日10mg西达本胺治疗。结果显示,5例患者(45.5%)达到了CRc,包括3例CR和2例完全缓解伴血液学不完全恢复(CRi),2例患者(18.2%)获得PR;ORR为63.6%;中位随访时间为11.4个月(1.9-13.8个月),中位无事件生存期(EFS)为3.3个月。达到CRc/PR的7例患者均在缓解后进行了移植。截至2024年2月,4例患者仍然存活。在该研究中,未观察到剂量限制性毒性。

结论:在该研究中,将西达本胺联合塞利尼索作为R/R AML患者的挽救治疗方案,获得较高的缓解率,且展现出良好的安全性,或将为患者提供一种潜在的桥接移植途径。仍需要更大样本量和更长随访时间的研究,以进一步验证其疗效。

02
摘要号:P380

标题:SYNERGISTIC EFFECT OF CHIDAMIDE AND VENETOCLAX IN IKZF1 DELETION ACUTE B LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA CELLS AND ITS MECHANISM

西达本胺联合维奈克拉在IKZF1基因缺失急性B淋巴细胞白血病细胞(B-ALL)中表现出显著的协同作用。

关键作者:周红升

单位:南方医科大学南方医院

结果:与IKZF1wtB-ALL相比,IKZF1delB-ALL细胞系和原发性患者样本对维奈克拉表现出耐药性。然而,当维奈克拉与西达本胺联合使用时,观察到显著的协同效应。西达本胺不仅显著增强了维奈克拉的促凋亡作用,还降低了线粒体膜电位(MMP)效应。在两个IKZF1delB-ALL细胞系MHH-CALL-4和MUTZ-5中,维奈克拉单独处理时会上调Mcl-1表达,而西达本胺则下调Mcl-1表达。当两者联合处理时,Mcl-1表达会进一步下调,同时Bcl-2和Bcl-xl的表达也在联合治疗后下调。此外,西达本胺联合维奈克拉治疗还促进BIM的上调和DNA双链断裂标记物γ-H2AX的增加。在糖代谢方面,维奈克拉与西达本胺联用会促使PKM2、PFKM和GLUT1的表达下调。

结论:该研究揭示了西达本胺联合维奈克拉治疗IKZF1delB-ALL的协同作用,或为IKZF1delB-ALL患者临床前试验带来新的启示。

03
摘要号:PB2492

标题:ABC-14 REGIMEN (AZACITIDINE, VENETOCLAX AND CHIDAMIDE) IS COMPARABLE TO “3+7” REGIMEN IN DE NOVO AML: A REAL-WORLD EXPERIENCE FROM ABC-14 COLLABORATION GROUP

真实世界研究显示,初治急性髓系白血病(AML)患者,接受西达本胺联合阿扎胞苷和维奈克拉(ABC-14)方案治疗后,CRc率达到79.2%,且60%的患者实现微小残留病(MRD)转阴。

关键作者:翁建宇教授 & 华南ABC-14协作组专家

单位:广东省人民医院,华南ABC-14协作组

结果:本多中心回顾性研究中,53例患者接受ABC-14(阿扎胞苷、维奈克拉和西达本胺)方案,81例患者接受“3+7”方案。与接受“3+7”强化化疗(IC)方案的患者相比,ABC-14组中老年患者和不良风险患者比例较高(表1、图1)。ABC-14治疗一个周期后,AML患者CRc率为79.2%,60%患者达到MRD阴性。根据2022欧洲白血病网(ELN)分层,良好、中等和不良风险患者的CRc率分别为71.4%、70.6%和82.1%。ABC-14组与IC组的CRc率(77.3% VS 67.7%,P=0.183)无统计学差异。ABC-14组的ORR(CRc+PR)显著较高(92.5% VS 75.3%,P=0.012)。M4/M5无统计学差异(73.9% VS 76.2%,P=0.838)。此外,ABC-14组的血小板恢复时间显著短于IC组(10.86±14.73 vs 20.87±9.83,P=0.002)。

结论:该研究初步表明,对于初治AML患者,ABC-14方案的疗效与传统的“3+7”方案相当,甚至ABC-14方案的耐受性更佳,未来将进一步深入探索。

表1 接受ABC-14或IC患者的基线特征和缓解率

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图2 初治AML中ABC-14和IC方案的缓解率

编辑:Yuki、Cassie
审校:Irena、Dennie
排版:Red
执行:Yvonne

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刘澎教授、魏辉教授:观机制,聚前沿,探未来,揭秘表观遗传药物HDACi治疗血液肿瘤的破局之道

刘澎教授、魏辉教授:观机制,聚前沿,探未来,揭秘表观遗传药物HDACi治疗血液肿瘤的破局之道

HDAC抑制剂(HDACi)西达本胺作为新型抗肿瘤机制的表观遗传调控药物,继2014年获批用于复发难治性外周T细胞淋巴瘤(PTCL)后,其用于初治MYC及BCL2表达阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的适应症也已于2024年4月30日获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准。如今,西达本胺已投入临床切实地为PTCL、DLBCL患者带来获益,其在白血病和多发性骨髓瘤(MM)等多种血液系统肿瘤的研究也如火如荼开展。HDACi是通过何种机制实现广泛的抗肿瘤作用?当前HDACi在血液领域又有哪些研究进展及未来方向?且听复旦大学附属中山医院刘澎教授和中国医学科学院血液病医院魏辉教授共同为我们揭示以西达本胺为代表的HDACi治疗血液肿瘤的机制奥秘,并对HDACi的未来进行展望。


专家零距离

刘澎教授、魏辉教授:观机制,聚前沿,探未来,揭秘表观遗传药物HDACi治疗血液肿瘤的破局之道
刘澎教授

表观遗传学异常在多种血液肿瘤如淋巴瘤、白血病和MM等的发病、恶性转化和预后中均发挥广泛调控作用。HDACi作为肿瘤靶向治疗的研究新热点,其抑制肿瘤细胞的增殖,诱导细胞分化和凋亡作用也已逐步被临床实践证实。基于HDACi独特的机制优势,全球首个口服亚型选择性HDACi西达本胺在血液肿瘤中焕发出勃勃生机,继获批用于R/R PTCL后,于近期获批全新的一线适应症—MYC及BCL2表达阳性DLBCL,相信将为DLBCL患者带来新的治疗选择及治愈希望。

刘澎教授、魏辉教授:观机制,聚前沿,探未来,揭秘表观遗传药物HDACi治疗血液肿瘤的破局之道
魏辉教授

组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是重要的维持细胞新陈代谢动态平衡酶,在基因转录、细胞增殖、血管生成、迁移及分化等生物过程中扮演着重要角色。HDACi与不同作用机制的药物例如蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂等联用在临床前研究中显示了协同抗肿瘤效果。基于此,HDACi联合方案的多项临床研究方兴未艾,研究结果显示HDACi联合方案在治疗淋巴瘤、白血病和MM领域具有的可观的疗效及可控的安全性,未来相信含HDACi的联合方案的不断探索将有望进一步改善血液肿瘤的患者生存及预后。

广泛调控,创拓未来,HDACi穿透血液肿瘤重重迷雾

HDAC异常与肿瘤的发生存在着明显的相关性,如HDAC3,7定位于染色体断裂段,易于通过突变、易位、缺失而发生改变,引起乙酰化状态的失衡而致病1。HDACi通过增加细胞内组蛋白的乙酰化程度、提高 p21等基因的表达水平等途径,抑制肿瘤细胞的增殖,诱导细胞分化和凋亡1。其中,西达本胺作为HDAC亚型选择性抑制剂,具有对肿瘤异常表观遗传功能的调控作用,通过选择性抑制相关 HDAC亚型,产生针对多条信号传递通路基因表达的调控与改变,进而抑制肿瘤细胞周期、诱导肿瘤细胞凋亡,同时对机体细胞免疫具有整体调节活性,诱导和增强自然杀伤细胞(NK)和抗原特异性细胞 T细胞(CTL)介导的肿瘤杀伤作用西达本胺还通过表观遗传调控机制,诱导肿瘤干细胞分化、逆转肿瘤细胞的上皮间充质表型转化(EMT),进而在恢复耐药肿瘤细胞对药物的敏感性和抑制肿瘤转移、复发等方面发挥潜在作用2

凭借着机制优势,HDACi西达本胺目前已在血液肿瘤领域获批用于PTCL和DLBCL,并在临床中为众多患者带来了获益,这也证明了HDACi在治疗淋巴瘤方面具有重要价值,为未来在白血病、MM等更多类型血液肿瘤中的应用奠定了坚实的基础,应用前景广阔,未来可期。

百花齐放,勇攀高峰,HDACi助力血液肿瘤患者临床获益

1. 刺破黑暗,HDACi为B细胞淋巴瘤患者带来深度缓解、长期生存新曙光

DLBCL是最常见的非霍奇金淋巴瘤(NHL)组织学类型,具有高度异质性。R-CHOP方案一线治疗后仍有30%-40%的患者无法得到治愈,易进展为难治复发。CD20丢失是利妥昔单抗相关方案治疗R/R DLBCL的主要障碍。RNA测序显示,HDACi西达本胺可显著上调DLBCL细胞中2000余个转录子的表达水平,克服利妥昔单抗介导的CD20表达下调,并上调CD20表达(图1)。因此,西达本胺协同增强利妥昔单抗诱导的肿瘤生长抑制作用3此外,西达本胺可通过抑制JAK/STAT3途径下调DLBCL细胞中c-MYCBCL2表达4,从而为治疗利妥昔单抗耐药的双表达DLBCL患者提供了全新的治疗策略和思路。

刘澎教授、魏辉教授:观机制,聚前沿,探未来,揭秘表观遗传药物HDACi治疗血液肿瘤的破局之道 图1.西达本胺对DLBCL细胞中的CD20表达的影响

多项临床研究均显示HDACi联合方案治疗B细胞淋巴瘤的潜力,其中DEB研究是全球首个以初治MYC/BCL2双表达DLBCL为适应症的多中心III期注册临床研究,期中数据分析显示,西达本胺联合R-CHOP方案CR率显著高于对照组(73% vs. 61.8%, P=0.0142基于西达本胺联合方案良好的疗效及安全性,于20244月30日获得NMPA批准,用于MYCBCL2阳性的初治DLBCL患者的治疗,为此类患者带来更多治愈的希望

2. 卓有成效,HDACi为NK/T细胞淋巴瘤治疗注入了新鲜血液

免疫逃逸和异常表观遗传调控是NK/T细胞淋巴瘤的重要分子遗传学特征5。BCL-6共抑制因子(BCOR)和混合谱系白血病2(MLL2)的突变和异常表达模式也与NK/T细胞淋巴瘤息息相关。表观遗传调节剂可以在增强肿瘤微环境、恢复免疫识别和免疫原性方面发挥主要作用,其中HDACi通过对抑癌基因的组蛋白乙酰化作用对癌细胞产生多种细胞毒性作用6,是治疗NK/T细胞淋巴瘤的潜在治疗药物。

SCENT研究是一项西达本胺联合PD-1单抗治疗R/R 结外NK/T细胞淋巴瘤的临床试验,结果显示,在意向治疗人群n=37)中,客观缓解率(ORR59.5%,完全缓解(CR)率为48.6%。接受治疗人群的中位无进展生存期(PFS23.2个月,中位总生存期(OS)32.9个月 (图2a, b)7。研究提示HDACi西达本胺可与PD-1单抗联用发挥协同抗肿瘤作用,助力此类患者获得深度且持久的缓解。

刘澎教授、魏辉教授:观机制,聚前沿,探未来,揭秘表观遗传药物HDACi治疗血液肿瘤的破局之道 图2. SCENT研究接受治疗人群患者客OS率和PFS率

3. 厚积薄发,HDACi联合方案有望为白血病患者带来新突破

急性髓系白血病(AML)是一类具有高度异质性的常见白血病亚型,长期预后不理想,标准诱导治疗方案后达到CR患者,仍有约50%陷入复发困境,亟需更有效的靶向治疗及新药联合方案。HDACi已被证明在AML中具有抗白血病作用研究显示,西达本胺单药或联合方案可抑制AML细胞增殖,诱导G0/G1阻滞,增加细胞凋亡(图3)和化学敏感性8

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图3.西达本胺显著增加了肿瘤细胞的凋亡率

一项西达本胺联合维奈克拉和阿扎胞苷治疗R/R AML的研究9,表现出令人鼓舞的疗效及良好的安全性。53例患者ORR达68%,2个治疗周期后CRc率为72%,ORR为81%,中位随访6.7个月,中位OS仍未达到。

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图4. 西达本胺联合维奈克拉和阿扎胞苷治疗的患者ORR和OS率

4. 协同增效,HDACi联合方案为MM治疗提供新思路

MM目前仍是一类不可治愈的疾病,HDACMM中过表达,且与MM发生发展密切相关。HDACi通过抑制HDAC可阻滞NF-κB信号传导和HSP90、上调细胞周期调节因子例如p21和p53的表达,下调抗凋亡蛋白BCL-2的表达,诱导细胞凋亡;诱导DNA损伤和氧化应激10,通过多种途径发挥抗MM作用。临床前研究显示HDACi与硼替佐米和地塞米松联合方案具有协同抗MM作用。HDACi单药研究的安全性数据也为联合方案研究奠定了基础,目前已有多项研究旨在探索HDACi联合地塞米松方案治疗的有效性,越来越多的结果表明,与地塞米松的联合方案可以提高R/R MM的疗效10

此外,另一项临床前研究显示HDACi西达本胺联合维奈克拉方案具有协同抗肿瘤效果,通过上调BIM表达,表现出良好的抗肿瘤活性,有望在临床实践中为MM患者提供新选择11

直击挑战,迈向未来,HDACi照亮患者前行之路

血液肿瘤已进入个体化精准化治疗时代。基于HDACi的多项基础与临床研究成果,目前已有多款HDACi在全球范围内上市。因其可与多类药物联合发挥协同抗肿瘤作用,继续探究HDACi与其他药物联合用药机制将有助于提升疗效,改善患者生存。而HDACi最优协同治疗方案的选择,也是临床专家面临的挑战。随着HDACi在临床的广泛应用,早期评估、合理预防、加强临床监测和及时治疗是防治药物不良反应的关键12。结合药物应用现状,未来可进一步探索HDACi在血液肿瘤前线治疗的有效性及安全性,也期待HDACi拓展更广泛适应症造福更多其他肿瘤患者,为实现健康中国2030计划添砖加瓦。




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刘澎教授

  • 教授,主任医师,博士生导师

  • 复旦大学附属中山医院血液科主任

  • 复旦大学“校聘关键岗位”引进人才

  • 上海市卫生系统优秀学科带头人

  • 上海市医学会血液学专科分会副主任委员

  • 上海市肿瘤防治联盟淋巴瘤专委会主任委员

  • 中华医学会血液病学分会委员

  • 中国医师协会血液科医师分会委员

  • 中国抗癌协会血液肿瘤专委会委员

  • 中国生物医学工程学会干细胞工程技术分会副主任委员

  • 主持国家自然科学基金3项

  • 获得“中华医学科技奖” 等省部级科技奖励




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魏辉教授

  • 中国医学科学院血液学研究所血液病医院

  • 主任医师,博士生导师

  • 白血病诊疗中心主任

  • 国家血液系统疾病临床医学研究中心副主任

  • 中华医学会血液学分会委员,白血病淋巴瘤学组副组长

  • 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员

  • Hematological Oncology副主编

  • 主要从事白血病的基础和临床研究

参考文献:

1. Alison J. et al. Novel Agents in Hodgkin Lymphoma. Curr Oncol Rep, 2012, 14:419-423.

2. 西达本胺片说明书

3. Guan, XW, et al. Cell Death Dis 11, 20 (2020).

4. Zhang H, et al. Mol Med Rep. 2021;23(5):308.

5. Gao Y, et al. Signal Transduct Target Ther. 2024 May 17;9(1):121.

6. XiaoPeng Tian, et al. J Hematol Oncol. 2023 Jul 22;16(1):78.

7. Gao, Y., et al. Sig Transduct Target Ther 9, 121 (2024).

8.  Gu S, et al. Exp Hematol Oncol. 2023 Feb 27;12(1):23.

9. Xu B, et al. Blood (2023) 142 (Supplement 1): 4274.

10. Pu, J, et al. Exp Hematol Oncol 13, 45 (2024).

11. Cao L, et al. Clin Epigenetics. 2022 Jul 7;14(1):84.

12. 中国临床肿瘤学会(CSCO)淋巴瘤专家委员会, 等. 白血病·淋巴瘤, 2021, 30(9) : 518-523.

编辑:Irena、Hui-Y
审校:Irena
排版:Yvonne
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