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2019年12月，湖北省武汉市发现多起新型冠状病毒肺炎病例，后感染病例数迅速上升，并在国内外持续蔓延。全国数万名医务人员驰援武汉投入紧张的医疗救治工作，因为精神高度紧张，工作强度大，进隔离病区后数小时不能喝水，睡眠不足等可能引起口腔黏膜溃疡等口腔黏膜疾病的发生；据了解，不仅医务人员，还有警务人员、社区工作者、长期居家人员、甚至新型冠状病毒肺炎轻症患者，以及以往的口腔黏膜病患者皆反映由于巨大精神压力导致口腔黏膜出现溃疡等不适，这些口腔疾病主要是复发性阿弗他溃疡、唇炎和扁平苔藓等。本文就新型冠状病毒肺炎疫情期间上述口腔黏膜病的防治及护理提出建议，重点叙述对应激反应所导致的口腔黏膜损害的应对措施。
该指南建议新冠疫情期间为的缩短溃疡复发，延长溃疡间隔期，可以酌情使用白芍总苷胶囊等，详情请查看原文。
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在中国，SS的规范化诊断和治疗落后于其他常见的风湿性疾病，如类风湿关节炎和系统性红斑狼疮。中国医师协会干燥综合征协作组在借鉴国内外诊治经验和指南的基础上，制定了《原发性干燥综合征诊疗规范》（以下简称本规范）。本规范旨在对诊断本病的关键指标，血清抗SSA抗体和唇腺病理的检测及解读给予规范，以减少漏诊和过度诊断；对患者局部及系统损害的治疗给予建议并采用SS的疾病活动指数以评价疗效。
规范中提到白芍总苷等植物药在我国也常用于SS的治疗，或作为其他治疗方案的组合。详情如下
治疗方案及原则
由于pSS尚无满意的治疗措施，无论是干燥、疲乏、疼痛或内脏器官损害均缺乏经循证医学论证的有效药物，现使用的药物多为经验性治疗，或借鉴类似病变的治疗。不同的内脏损害又因其部位、病理改变、病变范围及对药物治疗反应的不同而疗效不一，因此，在阶段治疗后应根据ESSPRI和ESSDAI进行评估以利长远治疗。
植物药：白芍总苷和雷公藤等中药制剂在我国也常用于SS的治疗，或作为其他治疗方案的组合。白芍总苷多用于轻症患者，对改善干燥症状、减轻关节炎等疗效有待观察。雷公藤可用于关节炎或其他临床并发症，主要的副作用为性腺抑制等。
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背景、目的及意义
强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一种慢性炎性疾病，中医病名为“大偻”。AS/axSpA 病程长，目前仍无根治办法，多数患者需长期治疗。2003 年至今，国内外陆续发表了多个 AS/axSpA 西医临床诊疗指南 。随着新的理念不断提出，有必要建立多学科、中西医协同长期管理共识以规范 AS/axSpA 临床诊疗，进一步提高疗效，改善预后。共识任务由北京中西医结合学会风湿病专业委员会联合中华医学会《中华医学信息导报》共同发起组织（共识备案号：2021Z031A2），中日友好医院中医风湿病科牵头，在广泛证据检索和系统评价基础上，采用改良德尔菲法系统征集专家意见后制定，旨在规范 AS/axSpA 长期管理过程中的疾病评价、中西医治疗、康复、护理等措施。本共识主要面向各级医院风湿病临床医生，部分内容可供患者、护理人员、物理治疗师、利益相关医疗管理人员等参考使用，目标人群为 AS/axSpA 患者。
共识建议在常规治疗强直性脊柱炎的同时辨证使用植物药治疗进一步改善患者病情，其中包括白芍总苷，详情如下
如何选择内服中药？
建议在常规治疗的同时辨证使用内服中药治疗进一步改善患者病情。本病最常见的中医证型为肾虚督寒证和肾虚湿热证。肾虚督寒证建议选用补肾强督、祛寒除湿类方药如补肾强督祛寒汤加减，肾虚湿热证建议选用补肾强督、清热利湿类方药如补肾强督清化汤加减。兼见血瘀者可加用片姜黄、鸡血藤、刘寄奴、元胡、郁金、赤芍、泽兰、丹参、益母草等活血化瘀药，湿邪甚者可加用薏苡仁、茯苓、泽泻等利水渗湿药 。也可选用中成药治疗，如雷公藤多苷片、昆仙胶囊、白芍总苷胶囊、藤黄健骨片、正清风痛宁片（或缓释片）等。建议根据病情定期随诊调整用药。
推荐意见：强推荐。
肾虚督寒证：腰骶、脊背、臀疼痛，僵硬不舒，牵及膝腿痛或酸软无力，畏寒喜暖，得热则舒，俯仰受限，活动不利，甚则腰脊僵直或后凸变形，行走坐卧不能，或见男子阴囊寒冷，女子白带寒滑，舌暗红，苔薄白或白厚，脉多沉弦或沉弦细。
治法：补肾强督，祛寒除湿。
方药：补肾强督祛寒汤（狗脊 20~30 g 熟地
15~20 g 制附片 6~10 g 鹿角霜 9~12 g 骨碎补15~20 g 杜仲15~20 g 桂枝10~15 g 白芍9~12 g 知 母 10~15 g 独 活 9~12 g 羌 活 9~12 g 续 断15~20 g 防风 10~12 g 威灵仙 9~12 g 川牛膝6~10 g 虫 6~9 g）。
使用方法：每日 1 剂，疗程 1~3 个月，服药期间建议定期随诊调整用药，孕妇及湿热证者禁用。
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最新版白癜风治疗共识以中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会色素病学组制订的白癜风诊疗共识（2018 版）为基础，结合近 3 年白癜风的研究进展及专家的临床实践，经中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会色素病学组、中华医学会皮肤科分会白癜风研究中心、中国医师协会皮肤科医师分会色素病专委会部分专家及国内相关专家讨论制定。修订内容包括在“治疗目标”中增加了“维持治疗防止再脱色”；在“系统用糖皮质激素”部分增补了“激素的早期干预”和“每周 5 d 间歇疗法（oral mini⁃pulse therapy）”的给药方法；在“展望”中，对 JAK 抑制剂系统或外用治疗白癜风有效性进行了补充。白癜风治疗的目标：控制皮损发展，促进白斑复色，维持治疗防止再脱色。
超强糖皮质激素入选2021版白癜风诊疗共识，详情请查看原文。
（点击以下图片查看原文）
现场
鞠婷
“咚！咚！”
北京·麦勒画廊
2021.12.4—2022.2.27
鞠婷
《凛冬将至》
2021
木板丙烯
416 × 1620 × 17 cm
提供：艺术家及麦勒画廊
鞠婷
《凛冬将至》（局部）
2021
木板丙烯
416 × 1620 × 17 cm
提供：艺术家及麦勒画廊
鞠婷
《凛冬将至》（局部）
2021
木板丙烯
416 × 1620 × 17 cm
提供：艺术家及麦勒画廊
鞠婷
《椟》
2021
丙烯
64 × 34 × 11 cm
提供：艺术家及麦勒画廊
鞠婷
《珠》
2021
丙烯
20 × 47 × 47 cm
提供：艺术家及麦勒画廊
蒋志
“万景入”
深圳·红树林画廊
2021.11.27—2022.1.8
蒋志
《世界是你们的也是我们的 之B-2021-16》
2021
油画
167 × 123 cm
蒋志
“万景入”
展览现场
2021
摄影：毛彦钧
蒋志
“万景入”
展览现场
2021
摄影：毛彦钧
蒋志
《世界是你们的也是我们的 之B-2021-14》
2021
油画
68.5 × 98 cm
蒋志
“万景入”
展览现场
2021
摄影：毛彦钧
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液态活检在结直肠癌的预防、诊断、治疗中的作用
结直肠癌在我国发病率居所有恶性肿瘤中第五位。2015年我国新发病例376300，死亡191000［1］。其中，50% 结直肠癌患者会发生肝转移［2-3］。通过多学科治疗，结直肠癌肝转移患者5年生存率和10年生存率可达到50%和20%［4-5］。然而，目前现有的肿瘤标志物在预测复发和转移方面并不尽如人意，存在滞后性且灵敏度、特异度都较低。因此，结直肠癌研究的一个重要目标就是找到可以方便准确预测复发和转移的生物标记物。随着对结直肠癌肝转移的深入研究，对于手术后预后预测，疗效评估及复发监测，液态活检在结直肠癌肝转移中逐渐进入更为广泛的研究阶段，其主要指血液中包含的两种可以用于分析肿瘤分子表型的物质，即循环肿瘤细胞（circulating tumor cells，CTC）和循环肿瘤DNA（circulating tumor，ctDNA）。而ctDNA主要来源于：1. 坏死的肿瘤细胞；2. 凋亡的肿瘤细胞；3. 肿瘤细胞的外排体。目前，ctDNA检测技术已经广泛地应用于K-ras、BRAF、HER-2、p53、EGFR、APC等相关标志物的检测用于肿瘤靶向治疗、诊断及预后［6］［12］。
大量的研究和实践已经表明结直肠癌筛查和早诊早治可以有效降低结直肠癌的死亡率。肠癌早筛基因包括：NDRG4甲基化，BMP3甲基化，Septin9甲基化，SFRP2甲基化，SDC2甲基化等［6-9］。粪潜血试验分为化学法检测粪潜血（gFOBT）及免疫法检测粪潜血（iFOBT/FIT）这两种方法常用于结直肠癌的早筛，同时也有随机对照试验表明，基于粪便的检测可降低CRC死亡率，然而假阳性率很高，并且对晚期腺瘤的癌前病变的敏感性有限。对于肠癌的早筛基于血液的检测可以更好的替代FOBT和FIT，为患者提供无创、低风险的测试，可以在常规体检期间轻松进行，因此ctDNA 具有诊断早期CRC的潜力［8］［12］。
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会.结直肠癌分子检测高通量测序中国专家共识[J].临床肿瘤学杂志,2021,26(3):253-264.
ctDNA 作为一种新的生物标志物，可满足临床实时、动态、无创监测肿瘤负荷变化的要求。术前化疗的结直肠癌肝转移患者，ctDNA 水平在化疗2周期后出现显著下降；而相应的CT检查则需要化疗开始后的8~10周时才能进行评价。同时，ctDNA 水平降低10倍以上时，肝切除术后无病生存时间明显延长［10］。观察结直肠癌患者术后2~5 年ctDNA的情况，结果显示术后检测到ctDNA的患者病情复发，而阴性的患者没有复发［11］。因此ctDNA是切除后残留病灶的潜在标志物。
ctDNA应在手术后（一般情况下，手术后6~8周）辅助治疗之前进行检测，以得到最佳的治疗决策。不过，某些情况下 cfDNA 浓度低于检出突变的最佳量，所以使用ctDNA作为诊断癌症和检测微小残留病灶时需要高度特异性的标记物及更灵敏的分析技术［12］。
参考文献：
[1] Chen W, Zheng R, Baade P D, et al. Cancer statistics in China, 2015. CACancer J Clin, 2016.
[2] Kemeny N. The management of resectable and unresectable liver metastases from colorectal cancer. Curr Opin Oncol, 2010, 22(4):364-373.
[3] Siegel R, Ma J, Zou Z, et al. Cancer statistics, 2014. CA Cancer JClin, 2014, 64(1): 9-29.
[4] Abdalla E K, Vauthey J N, Ellis L M, et al. Recurrence and outcomes following hepatic resection, radiofrequency ablation, and combined resection/ablation for colorectal liver metastases. Ann Surg, 2004,239(6): 818-825, 825-827.
[5] Adam R, De Gramont A, Figueras J, et al. The oncosurgery approach to managing liver metastases from colorectal cancer: amultidisciplinary international consensus. Oncologist, 2012, 17(10):1225-1239.
[6]国家癌症中心中国结直肠癌筛查与早诊早治指南制定专家组.中国结直肠癌筛查与早诊早治指南(2020,北京)[J].中国肿瘤,2021,30(1):1-28.
[7]中华医学会肿瘤学分会早诊早治学组.中国结直肠癌早诊早治专家共识[J].中华医学杂志,2020,100(22):1691-1698.
[8]张文雅, 杜俏俏, 何春燕, et al. 定量免疫法粪便隐血试验在体检人群结直肠肿瘤早期筛查中的应用[J]. 中华健康管理学杂志 2019年13卷5期, 427-431页, ISTIC, 2019.
[9]中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会.结直肠癌分子检测高通量测序中国专家共识[J].临床肿瘤学杂志,2021,26(3):253-264.
[10] Diehl F, Schmidt K, Choti M A, et al. Circulating mutant DNA to assess tumor dynamics. Nat Med, 2008, 14(9): 985-990.
[11] Imperiale TF , et al. Multitarget stool DNA testing for colorectal-cancer screening. N Engl
J Med. 2014 Apr 3;370(14):1287-97.
[12]邢宝才, 刘伟. 体液检测在结直肠癌中应用的研究进展[J]. 中华结直肠疾病电子杂志, 2016(2期):110-113.
非小细胞肺癌伴随诊断行业现状
#01
伴随诊断行业发展现状
伴随诊断市场是IVD中发展最快的子行业。伴随诊断与靶向药结合使用能有效提高靶向药的治疗效果。可以确认谁受益，谁有风险，并且通过监控药品的疗效来调整治疗方案。根据MarketsandMarkets的预测，未来伴随诊断作为创新药产业链的卖水人将是整个体外诊断行业中发展最快的子行业。2022年，全球伴随诊断市场规模将达到65.1亿美元，2017年至2022年年复合增长率达到20.1%，远超体外诊断行业5.5%的复合增长率水平。此外伴随诊断在整个体外诊断行业的占比也将从2016年的3.2%上升至7.8%（图1）。根据 Visiongain 的测算，2015 年伴随诊断市场份额占比前三的国家分别为：美国 （33.8%）、日本（6.7%）、德国（5.2%），中国市场仅占全球市场份额的4%（图2），未来中国伴随诊断行业有很大发展空间。Visiongain预计，到 2021年，除欧美以外的其他地区占比有望上升，届时中国的市场份额预期可达到 6.5%（图3）。
#02
测序技术进步推动伴随诊断行业发展
在伴随诊断行业发展过程中，主流的伴随诊断技术随时间推移产生了更新，NGS测序技术的进步推动了伴随诊断行业发展。我们分析了伴随诊断应用最广泛的三大癌种，即非小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌的伴随诊断产品。结果显示，2010年以前，获批的三大癌种的伴随诊断产品主要采用IHC与FISH技术，2010年以后，基于PCR的伴随诊断与靶向药的组合开始获批，基于IHC与FISH的伴随诊断产品增长开始放慢。2017年起，大量基于NGS的伴随诊断与靶向药组合获批，开启了新一轮的增长(图4，5)。
#03
伴随诊断：筛选合适用药人群，为精准医疗保驾护航
靶向治疗与伴随诊断是实现精准医疗的两大重要工具。伴随诊断是与特定药物的临床应用相关联的一类体外诊断技术，主要通过检测对某种特定药物临床反应具有相关性的基因、蛋白等生物标志物的水平或特征，在不同类型的疾病人群中筛选出最佳用药人群，有针对性地进行个体化医疗。伴随诊断与靶向药结合使用能有效提高靶向药的治疗效果（表1）。
#04
非小细胞肺癌常见伴随诊断产品
2018年一项液体活检荟萃研究：纳入839例样本，80%的患者进行了活检，30%的病例活检不足以进行分子诊断。据报道，液体活检（LB）可能是组织样本的替代品，自2014年以来已被引入到患者的管理方案中。研究目的是强调液体活检与组织活检在评估非小细胞癌分子谱方面的诊断价值（图6，表2）。
这项荟萃分析表明，cfDNA检测分子突变在与组织相关的诊断中具有足够的准确性。LB的高特异性和中等敏感性突出了其作为筛查试验的价值。
液体活检，是一种无创，NCCN批准，高潜的伴随诊断技术。目前，FDA共批准了35种伴随诊断产品。目前，伴随诊断最主要的应用领域仍是在肿瘤治疗方面。35种获批的伴随诊断产品中，以针对乳腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌的产品数量最多，分别达到了12项、8项与6项。8项肺癌产品共涵盖了四个技术领域，包括3项IHC产品、2项PCR产品、2项NGS产品与1项FISH产品，检测靶点包括PD-L1、ALK、EGFR、BRAF和ROS1（表3）。
#05
靶向药的获批上市，提供更广阔的市场空间
由于伴随诊断产品需与靶向药配套使用，伴随诊断产品与其对应的靶向药之间有较强的联动关系，理清目前主要癌种靶向药的市场情况，对分析未来伴随诊断产品的发展方向有一定的指导作用。就伴随诊断产品与非小细胞肺癌靶向药的联动关系上看，多数靶向药都有多项配套伴随诊断产品。统计的11项药品中，只有作用于VEGF、VEGF-2的贝伐珠单抗、雷莫芦单抗以及作用于PD-1的纳武单抗暂时没有对应的伴随诊断(表4)。
由此，我们认为在国际市场，尤其是美国市场上，伴随诊断与靶向药的组合已发展成一个较为完善的体系。这一体系的形成也得益于FDA 2011年开始起草，2014年正式发布的伴随诊断设备指南。该指南对医疗产品与相应的伴随诊断提出了要求，总结如下：首先，指南规定对于有必要辅以伴随诊断的医疗产品，伴随诊断设备通常需要与医疗产品同步研发，以保证当医疗产品被批准时，伴随诊断可以同时上线。在新型医疗产品获批前，FDA会决定对应的伴随诊断设备是否满足安全高效或符合其效用的标准。如若伴随诊断设备未达标，FDA将对该新型医疗产品不予批准。
在某些特定情境下，FDA会批准通过伴随诊断暂未过审的医疗产品。这一情形是建立在是FDA认为相应的伴随诊断设备会紧随医疗产品的批准而通过审核。具体而言，先于伴随诊断获批的医疗产品主要适用于以下两种情况：
1） 用以治疗极度严重乃至危及生命的病症的医疗产品，这些医疗产品的应用领域目前没有更好的替代品，且其疗效给病人带去的利益远高于可能引起得风险。
2） 在指南发布前已经通过审批的医疗产品
相比之下，国内在伴随诊断领域面临两大机遇和挑战。一方面，目前国内获批上市的肿瘤靶向药远少于美国，仍有关键的靶点未被覆盖。我们认为，未来随着相关审批的推进，会有更多靶向药获批上市，给相应的伴随诊断产品提供广阔的市场空间。另一方面，国内对于伴随诊断还没有明确的界定以及类似FDA伴随诊断指南的行业规范，在国内行业逐渐成熟后，已上市的靶向药对伴随诊断的需求也会随之增长。
肿瘤基因组变异：何时考虑进行胚系检测？
肿瘤从本质上来说是一种基因病，几乎所有癌症均来源于基因突变，基因突变会导致癌细胞的出现，且不断生长。肿瘤基因组变异包括体细胞变异和胚系变异。目前，体细胞基因组检测最常用于转移性癌症患者，以期发现具有治疗相关性的潜在靶向突变（如EGFR、EML4-ALK和BRAF等）从而指导临床进行靶向治疗干预及提供相关预后信息。若检出靶向变异，而忽略了胚系变异是万万不能的。遗传因素在多种肿瘤的发生中起着关键作用。遗传性胚系基因突变的检测对临床治疗决策、风险干预、癌症筛查及易感患者及其亲属的遗传学检测具有重要提示意义。
那么如何识别肿瘤基因组变异的来源，何时考虑进行胚系检测，检出胚系变异是否致病以及哪些特定癌种可能倾向携带哪些胚系变异，是临床及广大患者的关注要点。接下来通过分享一篇文献综述，该综述针对上述几个问题提供了简明扼要、系统性及循证的方案策略。
从以下五个步骤进行阐述：
患者是否符合进行胚系变异检测的个人/家族癌症病史？
ASCO临床实践指南建议，获取癌症患者家族史的最低要求包括：一级亲属（即父母、兄弟姐妹、子女）和二级亲属（即祖父母、姑姑/叔叔、侄女/侄子、孙子女、半同胞）。此外，国家综合癌症网络（NCCN）指南建议对以下特定癌种患者进行胚系基因检测：卵巢癌、胰腺癌、转移性前列腺癌或45岁及以下诊断的乳腺癌。
文中还指出，根据现有的研究，目前市场上基因检测panel基本包含相关癌种已知疗效的靶点基因及明确的驱动基因等，但并非将所有关联基因（如遗传易感基因等）纳入。因此，强调个人/家族癌症史符合胚系基因检测专家共识指南的患者都应接受遗传咨询和胚系检测，以明确其患遗传性肿瘤的风险，即使肿瘤基因组检测未检出致病性变异。
肿瘤是否表现出微卫星高度不稳定？
传统上，微卫星不稳定性和/或错配修复缺陷检测在结直肠癌和子宫内膜癌患者中进行，以筛查Lynch综合征。近来，随着免疫治疗在微卫星高度不稳定性肿瘤患者中的成功实践，现支持所有晚期实体瘤患者中检测微卫星不稳定性。
关注基因是否为癌症易感基因？
随着医学遗传学领域的不断发展，胚系变异关联基因列表也在不断更新中。建议临床能够充分识别美国医学遗传学学会（ACMG）提出的癌症易感基因及已发表的临床医学管理建议中的高外显率基因（参见表1）。
（表1）
肿瘤是否表现出微卫星高度不稳定？
根据美国医学遗传学协会（ACMG）和分子病理学协会（AMP）实践指南，对遗传变异进行五级分类：（1）良性，（2）可能良性，（3）意义不明确（VUS），（4）可能致病性，（5）致病性。其中，可能致病性和致病性具有临床指导意义。体细胞基因组变异分类可参考以下数据库：COSMIC，cBioPortal，CIViC，OncoKB，My Cancer Genome等。胚系变异分类可参考ClinVar等相关数据库（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/）。
综述指出如果体细胞变异在ClinVar中被分类为良性、可能良性或VUS，则不建议进行胚系检测，除非患者的个人/家族史符合胚系检测标准。若体细胞变异在Clinvar数据库中分类为致病或可能致病或未被报道过，则建议进行胚系检测。此外，有文献表明大多数VUS结果最终被鉴定为不影响蛋白质结构/功能，因此不应用于患者管理。以上论点，笔者认为可作参考，但并非绝对，对变异的评级分类，数据库并不是绝对参考指标，还需要严谨循证（如文献考究等），而对于已确认的胚系变异，评级分类应严格按照ACMG指南或特定病种变异解读指南进行规范评级分类。
对于检出癌症易感基因为致病性的患者是否要进行胚系检测？
在大多数情况下，当通过肿瘤体细胞基因组检测发现存在癌症易感基因（表1）致病性变异时，建议进行胚系基因检测。但存在特殊情况，在肿瘤中常见的基因（如TP53）中发现致病性变异时，应结合患者临床表现（即与综合征相关的癌症）和家族史来评估判断患者是否为遗传性疾病（即Li-Fraumeni综合征）。对于常见体细胞基因突变，强调结合患者临床表型与家族史评估，以综合判断是否需要进行胚系检测。
以上5大步骤系统性地阐述了在肿瘤基因组中，何时考虑胚系检测及如何应对。另外，文章补充提出几个考虑要点。
1) 奠基者突变
若体细胞基因组检测发现奠基者突变（参见表2），建议进行胚系检测。
（表2）
2）变异等位基因频率
变异等位基因频率是指在特定位点上携带特定变异的等位基因的比例。有文献表明，当突变频率约为50%时，致病性变异被认为源于胚系，但通常认为杂合致病性变异的突变频率范围在30%到70%之间。在体细胞肿瘤基因组中，变异等位基因频率越高，为胚系变异的可能性越大。然而，在实际实践过程中，检测会受到组织异质性和肿瘤异质性的影响，并且拷贝数变异也会影响突变频率。因此，不建议使用变异等位基因频率来决定某一特定变异是否为胚系变异。
3）多个原发肿瘤中发现同一变异
一个患者有多个原发肿瘤可用于基因组分析并不常见。然而，如果在不同的原发肿瘤中检测到相同的基因变异，该变异可能为胚系变异。
4）超突变肿瘤
对于微卫星稳定的超突变结直肠癌或子宫内膜癌患者，应考虑进行POLD1和POLE胚系检测。尽管在其他类型的超突变肿瘤中也发现了胚系POLE突变，但尚不清楚这些胚系突变是否会增加结直肠癌和子宫内膜癌以外的癌症风险。
以上便是针对该篇综述的分享，综述文末列举了2个实际案例，如何根据上述5个步骤（参见表3）进行临床决策，感兴趣的读者可以下载原文了解（PMID: 31509718）。
（表3）
参考文献：
DeLeonardis K, Hogan L, Cannistra SA, Rangachari D, Tung N. When Should Tumor Genomic Profiling Prompt Consideration of Germline Testing? J Oncol Pract. 2019 Sep;15(9):465-473. doi: 10.1200/JOP.19.00201. PMID: 31509718.
MRD
#01
问
什么是MRD？
答
MRD（Minimal Residual Disease）的概念源于白血病在诱导化疗达到完全缓解（或骨髓移植治疗）后，在患者体内依然残留着痕量白血病细胞的状态。转换到实体瘤的应用中，一般泛指在根治性治疗（如手术切除）后，传统影像学或实验室方法不能发现病灶，但通过液态活检技术可检出癌细胞来源分子的情况。实体瘤患者检出MRD，代表癌细胞在体内持续存在，癌症复发的风险较高。
Minimal Residual Disease(MRD)微小残留病灶
指癌症患者在治疗中或治疗后体内仍有残留的恶性肿瘤细胞存在，细胞坏死或凋亡过程中释放出肿瘤循环DNA（Circulating tumor DNA，ctDNA）。在NCCN指南和欧洲专家共识中，MRD即指可测量残留病灶，即Measurable Residual Disease。MRD阳性患者通常比阴性患者预后更差、复发更早、死亡更早。
Molecular Residual Disease(MRD)分子残留病灶
目前，MRD指的是经过治疗后，传统影像学（包括PET/CT）或实验室方法不能发现，但通过分子诊断发现的肿瘤来源分子异常（肿瘤分子异常：指的是外周血可稳定检出丰度≥0.02%的ctDNA，包括驱动基因或其他的I/II 类基因变异），代表着肿瘤的持续存在和临床进展可能。
#02
问
什么是肺癌MRD检测和临床应用共识？
答
在第18届中国肺癌高峰论坛上，全国肺癌临床、基础和检测领域的顶尖专家围绕“肺癌微小/分子残留病灶(MRD)研究进展和临床应用”进行了深入地交流和探讨，最终达成“肺癌MRD的检测和临床应用共识”。
共识一：MRD的概念
①肺癌分子残留病变，指的是经过治疗后，传统影像学（包括PET/CT）或实验室方法不能发现，但通过液体活检发现的癌来源分子异常，代表着肺癌的持续存在和临床进展可能；
②肺癌分子异常：指的是外周血可稳定检出丰度≥0.02%的ctDNA，包括肺癌驱动基因或其他的I/II 类基因变异。
共识二：MRD检测的基本技术要求
①MRD检测的基本技术，包括tumor-informed assays(个体化定制)和Tumor-agnostic assays(NGS Panel和多组学技术)，目前均处于探索阶段，需要前瞻性研究确定其敏感性、特异性和预测价值；
②采用二代测序技术（NGS)，所选用的多基因Panel中必须覆盖患者Ⅰ/Ⅱ类基因变异，基本技术标准是可稳定检测出丰度≥0.02%的ctDNA；
③驱动基因阳性的非小细胞肺癌，MRD的分子Panel应包括该驱动基因；
④MRD评估报告中必须包括cfDNA丰度、ctDNA丰度，所检测基因VAF值;
⑤需要建立针对免疫治疗的MRD标准。
共识三：可手术早期肺癌MRD的应用
①早期非小细胞肺癌患者根治性切除术后，MRD阳性提示复发风险高，需进行密切随访管理。建议每3-6个月进行一次MRD检测；
②建议基于MRD开展可手术非小细胞肺癌的围手术期临床试验，尽可能提供围手术期精准治疗方案；
③建议分别探索MRD在驱动基因阳性和驱动基因阴性两种类型患者中的作用。
共识四：局部晚期非小细胞肺癌MRD的应用
①局部晚期非小细胞肺癌根治性放化疗后完全缓解患者，建议检测MRD，有助于判断预后和制定进一步的治疗策略;
②建议开展基于MRD的放化疗后巩固治疗的临床试验，尽可能提供精准的巩固治疗方案。
共识五：晚期非小细胞肺癌MRD的应用
①晚期非小细胞肺癌目前缺乏针对MRD的相关研究；
②晚期非小细胞肺癌系统治疗后完全缓解患者，建议检测MRD，有助于判断预后和制定进一步的治疗策略；
③建议在完全缓解患者中开展基于MRD的治疗策略研究，尽可能延长完全缓解持续时间，使患者能最大获益。
#03
问
什么是MRD的技术难度和技术边界？
答
目前实体肿瘤MRD的检测难度较大，主要体现在两方面：
1. 不同实体瘤个体化差异大，即每个患者个体中仅携带非常少量、相同的基因突变，对panel的设计要求高。
2. 早期实体瘤释放到外周血的ctDNA含量非常少（低于1%），对检测灵敏度要求极高。TracerX研究表明，每cm3肿瘤病灶（直径1.2cm）相当于每毫升血浆里面具有0.19个肿瘤基因组的拷贝，意味着ctDNA丰度大约在0.01-0.02%。进行一个微小残留病灶的检测时，ctDNA检测的敏感性需要触达万分位的数量级。
#04
问
什么是MRD技术路线？
答
针对上述难题，目前采用ctDNA检测MRD主要存在两大技术路线： tumor-informed（基于肿瘤组织测序的ctDNA个性化定制方案）和tumor-agnostic（仅基于血浆检测的固定panel）。
1.tumor informed路线（WES+个性化panel）
现成的panel能够覆盖的位点相对比较有限，除了在单点上增加敏感性之外，可以通过增加更多有潜力、可监控的阳性位点来增加整个样本的敏感性。通常先采集患者肿瘤组织进行全外显子测序（WES）检测，针对每位患者选取肿瘤特异性的克隆位点进行个性化定制NGS Panel（或使用多重PCR方法)，在监测时提取血浆中的ctDNA进行超高深度测序，通常在术后约四周进行MRD检测。
2.tumor-agnostic路线（固定panel）
用固定panel设计覆盖的位点虽然多，但是针对每位患者的有效监控位点数量不及tumor-informed assays方法，所以很多采用此策略的检测方法加入表观基因组学特征提高检测灵敏度。鉴于甲基化在肿瘤发生早期已有显著变异、变异位点数目丰富，这些表观基因组“标记”在不同患者之间甚至在不同癌症之间更相似，使其成为新MRD检测方法的可能（尤其是针对早期患者）。
#05
问
MRD在肺癌中的应用有哪些？
答
1. MRD超前预判早期肺癌复发轨迹
2017年引人瞩目的TRACERx研究中，通过追踪前期入组100例早期非小细胞肺癌（non⁃small cell lung cancer，NSCLC）患者术后血液标本，揭示了早期肺癌术后复发ctDNA系统进化轨迹。该研究在原发灶多点测序确定其单核苷酸变异（single nucleotide variant，SNV）克隆结构的基础上，通过个体化定制的多重聚合酶链式反应技术对其中24例早期NSCLC患者术后外周血ctDNA进行动态监测。在14例复发患者中，其中13例在影像学复发前即可在动态ctDNA中检测出至少两个SNV；而仅有1例无复发患者的血浆ctDNA检测出两个以上SNV。这一研究也很好地体现了ctDNA的复发超前预判效能，中位超前预判时间窗为70天（10~346天）。值得关注的是，动态ctDNA负荷变化也反映了辅助化疗的疗效。3例患者在术后30天内即检测ctDNA阳性，并且在辅助治疗期内，其血浆SNV负荷仍不断升高，并在术后1年内出现复发；与此相反，有1例患者，虽然术后3天、辅助化疗前ctDNA检测阳性，但辅助治疗完成后以及术后457天、667天均检测阴性，而术后688天时仍无肿瘤复发。由此提示动态血浆ctDNA检测能够超前预判肿瘤复发，同时与辅助治疗疗效具有一定相关性。
2. MRD预测巩固免疫治疗疗效
随着PACIFIC临床试验里程碑式成功，同步放化疗后免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）巩固治疗已成为不可手术局部晚NSCLC的标准治疗。在此基础上，Moding等进行了一项通过MRD来预测巩固疗效的探索性研究，该研究回顾性入组65例局部晚期NSCLC根治性放化疗（chemoradiation therapy，CRT）后患者，其中28例患者接受了巩固ICI，利用CAPP⁃seq技术对患者不同治疗时间点进行动态ctDNA 监测以评估其MRD状态。在疗效预测方面，在巩固ICI早期血液样本中ctDNA阳性的患者在CRT 1年内全部都发生了疾病进展，而ctDNA阴性患者87.5%免于疾病进展；更值得关注的是，研究者通过CRT后ctDNA状态以及有无接受巩固ICI进行不同组间生存分析比较，发现CRT后ctDNA阴性患者可能无法从巩固ICI治疗中获益，而CRT后ctDNA阳性患者接受ICI则明显优于未接受ICI巩固治疗患者（P=0.04）。
3. MRD干预性临床试验进展
从表1所列举的临床试验信息，可以进一步总结以下几个特点：（1）目前临床试验均是通过ctDNA 检测来评估肺癌MRD状态，多采用的是多基因高通量检测模式；（2）大部分临床试验定义只要检测到ctDNA即判定为MRD阳性；（3）入组人群多为 ctDNA 阳性患者，即为根治性治疗后复发高风险人群，而随机治疗组多为较标准治疗更为积极的系统巩固治疗。因此，目前大部 分肺癌MRD临床试验突出的是MRD的阳性预测价值，其广义上代表患者体内累积的肿瘤负荷，为该患者群体中高复发风险人群；而以MRD作为治疗预测标志物的研究仍然不多。
4. MRD改写治疗新格局
随着测序技术水平进一步提高，当可以通过ctDNA检测准确评估患者体内肿瘤负荷时，我们可以科学、合理地通过MRD监测给予肺癌患者药物假期（drug holiday）。从ADAURA临床试验出发，早期表皮生长因子受体（EGFR）突变肺癌患者根治性切除术后，通过MRD监测予以指导奥希替尼用药，而非连续性用药模式，理论上是否可以延缓肿瘤 EGFR 靶向治疗耐药克隆的发展，从而延缓耐药？同时可以减轻患者治疗负担，享受一段时间的“药物假期”；从PACIFIC临床试验出发，不可手术局部晚期NSCLC患者，经过根治性放化疗后，通过 MRD 监测予以指导度伐利尤单抗维持治疗，既可以预测ICI巩固治疗获益人群，又可以减轻治疗负担，享受“药物假期”；从晚期靶向治疗患者群体出发，在患者获得完全缓解或者寡转移经局部治疗后，通过
MRD阴性情况下暂停靶向治疗的进行，让患者享受药物假期。
参考文献：
1.Minimal Residual Disease (MRD). (n.d.). Minimal Residual Disease (MRD). Leukemia & Lymphoma Society.
2.Coombes RC, Page K, Salari R, et al. Personalized Detection of Circulating Tumor DNA Antedates Breast Cancer Metastatic Recurrence. Clin Cancer Res. 2019;25(14):4255-4263. doi:10.1158/1078-0432.CCR-18-3663
3.Schuurhuis Gerrit J,Heuser Michael,Freeman Sylvie et al. Minimal/measurable residual disease in AML: a consensus document from the European LeukemiaNet MRD Working Party.[J] .Blood, 2018, 131: 1275-1291.
4.Coakley Maria,Garcia-Murillas Isaac,Turner Nicholas C,Molecular Residual Disease and Adjuvant Trial Design in Solid Tumors.[J] .Clin Cancer Res, 2019, 25: 6026-6034
5.Abbosh C, Birkbak NJ, Wilson GA, et al. Phylogenetic ctDNA analysis depicts early-stage lung cancer evolution [published correction appears in Nature. 2017 Dec 20]. Nature. 2017;545(7655):446-451. doi:10.1038/nature22364
6.Prof.Jeanne Tie, 2020.ASCO-GI
7. 吴一龙等.引领肺癌治疗新时代的标志物–微小残留病灶[J]. 循证医学,2021,02:21.
一抹黄，
有如圣光
文 | 杨天歌
冯良鸿，《黄18-1》，布面油画，200x250cm，2018
一抹黄
《黄18-1》具有让人久久观看的引力。
起初，我们看到一抹黄，她如此夺目，即刻吸引全部的视线；她同时却并不耀眼，不愿与周遭环境割裂，以至形成巨大反差。
继而，面对巨大的、高两米、长两米五的画幅，我们的视线是检索而游移的，身体也不觉动起来：我们很自然地好奇于仅用颜色和笔触如何占据如此磅礴的空间，而同时，各个局部的细节如此不同，又调和于整体之中。
后来，我们仍然选择驻足，让眼光停留在绘画的整体：视线于是再次回到那一抹黄，经过对于画面各个局部的探看与考量，我们不可避免回到作品体验的起点。
以上，我们简要描述了观看《黄18-1》的过程（尽管这过程是一种虚拟的概述，但它却合乎逻辑），我们接下来要分析过程中一些感觉的缘起。
这一抹黄，她的凸显是自然甚至不可避免的，她在所有图层的最上面，是最后一遍施加的颜料。她好似高高跃起，超乎于外，飘飘然的样子，近观、远观，皆要仰视，引人爱慕，却触不可及。
去除颜色后的《黄18-1》
她周遭的颜色安静地和她停在这张画布的不同层面：最大的一片颜色是下方近乎白色的鹅黄色，她铺垫了那一抹黄，起烘托之用，却并未构造强烈的反差；在其左右两侧，是与黄色关系本就亲密的红、绿二色，互有平衡，遥相呼应。如何理解她们整体的和谐共生？画家调和的几种主要颜色，饱和度均不高，和煦而温暖；如果我们戴上黑白滤镜，将绘画的色彩抹除，也能发现画面的主色基本在一个明暗度之上。那一抹黄甚至比周遭的颜色还要暗沉一些，她并非清晨打破黑暗的第一缕日照，而是如层林尽染的背景中即将落幕的余晖。画面中的暗色仅存于四周的边沿，令人想起清人治印时有意在石材的边缘刮刻出残破感，画面遂脱去了四边的限制，也具有了不稳定的动感。
那一抹黄自有动感，自上而下。在起始处略有踌躇，似在蓄力，紧接着奔腾而下，有横扫千军之势。下冲时，力道时有不匀，反露出些图底，却像是“画眼”，别有意味；行不过半，便在高潮处戛然而止，而那一抹黄的残余势力不愿善罢甘休，凭借仅剩的能量，继续向下流淌、淤积、滴落，侵入下方的空间。
她安静而神圣，却又含着动势与嬉闹。
《黄18-1》局部
“谎言”
可是，这一抹黄是一出“谎言”。
面对宏大的画幅，看着这自上淌下的一片颜色，我们无法不去想象她动势的源头：画家冯良鸿身材高大，他架起臂展，将将能触及着高至两米的下笔位置，想必，这也是他能自信并自由控制的舒适尺幅的极端了。我们也很容易受到一些画面迷惑，并轻易地认为，如前辈画家格哈德·里希特（Gerhard Richter）那般，面前的画家也是抡起特制而成的两米多宽的刮笔，顺势而为，一笔造就。
图片静帧来自纪录片《格哈德·里希特的绘画》，导演：科琳娜·贝尓茨，2011
但并非如此。画家确实用刮笔（刀）涂抹而成，但不过几十公分的刮笔。颜色并非自上而下、一蹴而就，而是多次下笔、排叠而成。就连这一抹黄的起始——上部的那些迟滞的顿笔——也是刻意为之、数次完成。所以，尽管这一抹黄给人的感觉是饱含自然天成的起、承、转、合，但她却是人工巧思的结果。换言之，这抹黄，不是一挥而就的整体，而是各个具有控制的局部连缀而成的集合之域。
冯良鸿使用的尺寸最大的刮刀 （摄于艺术家工作室）
这一抹黄不仅属于这一幅作品，它属于艺术家的黄色系列，她不是单一的黄色，而是复数的黄色。这在于，她出现时，总是由不同的底色衬托而出的，而她也会相应调整色度与明度。陪衬的图底若偏冷，她便显得俊逸，图底若偏暖，她便热烈。如果并置“一抹黄”的多幅绘画，则更能领会微妙的色差带来的情绪的变化。在日光下，在阴雨天，外部的环境，对于颜色的影响，也赋予了绘画的新鲜度和生命力……
冯良鸿，《黄16-18》，布面油画，150 x 150 cm，2016
冯良鸿，《黄17-1-3》，布面油画，180 x 180 cm，2017
冯良鸿，《黄18-3》，布面油画，130x120cm，2018
冯良鸿，《黄21-3》，布面油画，180x170cm，2021
冯良鸿，《桔21-8》，布面油画，130x120cm，2021
日光下的“黄”系列作品局部（摄于艺术家工作室）
这一抹黄看似神圣而纯粹，一应俱全，好似自在超脱（autonomous）——但这同样是一重“谎言”，因为她的跳脱恰源自图底的衬托。黄色的凸显，在于其他局部的潜隐。如果随着黄颜色的动势，我们看向下半部的空间，则会看到那些隐藏的秘密：因覆盖不匀，我们得以认出诸多色层，黑色、蓝色、红色，暗中交流、言说，在各区域上演着一出出好戏。看至细微处，我们辨别出画家施加的各类刮痕，像是孩子的涂鸦，随意甚至任性而为，悄悄搅合着画面的宁静。这种局部的破坏，让画面无法安稳于自己的祥和与美好——因为纯然的装饰是画家必要远离的，而偶得的残缺或有意的破坏，反而让观看的探寻之路变得更加幽深。
“黄”系列作品某细节局部
观此，我们或联想到前辈大师，尤其是赛·托姆布雷（Cy Twombly）画中潦草的笔触和涂鸦式的书写。实际上，冯良鸿在纽约生活、创作近二十年（1990-2006年），直面并熟悉众多美国战后的抽象创作。早早决心终身致力于画事，他对绘画（尤其是抽象画）亦有个人的理解，如他用“散漫的抽象”描述自己的创作；在很大程度上，他的创作也是基于对此脉络了解基础之上的重新出发。早在纽约时期，画家便开始试验在画面内部的破坏以及文字书写的挪用（如1997年在纽约举办的展览，“超越书法与涂鸦”），这既是对西方抽象的一种反应，又渗透着自身文化根性的滋养。
试看他同年的作品《涂鸦97-1》：图底的肌理呈灰白，兼有涂抹擦除，质感不一，整体泛着古旧的微黄，就像是经历了自然风雨、偶有人为破坏的墙面涂层；之所以这么比喻，也源于图底之上的文字涂鸦，它们往往写就于露天的外墙。至于其内容，图形化的英文单词外，还有一汉字（或汉字笔画），煞有介事的藏锋入笔和恰到好处的收笔，恐怕是画家作画之时刻意为之，有意并置书法的笔画和涂鸦的样式，以显示两种不同的书写方式。
冯良鸿，《涂鸦97-1》，布面油画，102x76cm，1997年
如今，画家不再激进地并置中西相异的文字书写，却将其抽象内化成纯然的线条语言。这或许不仅是一种画法选择，也或许是画家一种更为宏观的、融合性的艺术观。回到《黄18-1》，我们看着那一抹黄之下的碎笔与细线，听着它们窸窣作响，丰富着画面非主体区域的讯息。它们一如黄色圣光下繁茂生长的自然生灵——其源头不再重要，亦中亦西，托姆布雷也好，中国的草书家也罢，总还是万物的衍生。
如果说一抹黄是一出“谎言”，那么上述的皆是“谎言”背后的真实。
仪式
到此，并不是要为那神圣的一抹黄祛魅；而是说，她的存在不是一眼望去的灵光刹那，而是基于画家历时性的积淀以及在画面内全局性的控制。她不以任何形象直接彰显其神圣性，而是以丰富的抽象元素昭示其光辉。
她的完成，也像一种仪式：
画家会事先画好所有的元素，在绘制那一抹黄色之前。留待舒适的日子，养足了精气神之后——这并无任何夸张——画家才会专门去上最后一层黄色。通常，这是日光洒入画室的时候，画家平心静气，做好准备；再放下一切所思所想，无意识地上色，任由偶然的效果出现在画布之上。如此，画面的状态直接反应着画家的状态，果断而忘我。我们想象着画家作画、上色的情境，不由将他行动的仪式性与那抹黄的神圣性联系在一起。
在职业生涯初期，冯良鸿曾创作《消失的符号》（1984年），而后同系列的绘画还参加了重要的“89中国现代艺术展”，他也曾这样描述自己的创作方式：“放弃对图像符号的执着，追逐心灵的自由冥想，是我在绘画中的乐此不疲的尝试。”
冯良鸿，《消失的符号》，布面油画，66x72cm，1984年
冯良鸿在“89中国现代艺术展”其作品《消逝的符号》前
在后来的较长时段中，他的作品曾回到过符号与图像（如美国时期的“文字与涂鸦”系列以及初回国时期一些偏写实的绘画），但这些“曲折”与试验最终还是让他意图在“放空的自动状态”中作画——这种放空，亦体现为图像、符号的彻底消失，也在部分作品中，通过颜色与线条，上升为一种超然的、具有神圣感的画面氛围。
冯良鸿的“放空”和“自由冥想”状态，让我们想起那个立于《消逝的符号》画前的年轻画家。这种状态一直在那里，在创作的起点之处，只是蛰伏在适当的时刻被唤醒。
©杨天歌，YING SPACE 应空间委任论文
作者介绍
杨天歌，策展人、写作者，任798CUBE艺术中心展览部策展人，曾任职于北京中间美术馆。他长期关注二十世纪中国本土与国际当代艺术，并在近期的研究中聚焦于其中的身体、身份认同与民族形式建构问题。
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