液态活检在结直肠癌的预防、诊断、治疗中的作用

结直肠癌在我国发病率居所有恶性肿瘤中第五位。2015年我国新发病例376300，死亡191000［1］。其中，50% 结直肠癌患者会发生肝转移［2-3］。通过多学科治疗，结直肠癌肝转移患者5年生存率和10年生存率可达到50%和20%［4-5］。然而，目前现有的肿瘤标志物在预测复发和转移方面并不尽如人意，存在滞后性且灵敏度、特异度都较低。因此，结直肠癌研究的一个重要目标就是找到可以方便准确预测复发和转移的生物标记物。随着对结直肠癌肝转移的深入研究，对于手术后预后预测，疗效评估及复发监测，液态活检在结直肠癌肝转移中逐渐进入更为广泛的研究阶段，其主要指血液中包含的两种可以用于分析肿瘤分子表型的物质，即循环肿瘤细胞（circulating tumor cells，CTC）和循环肿瘤DNA（circulating tumor，ctDNA）。而ctDNA主要来源于：1. 坏死的肿瘤细胞；2. 凋亡的肿瘤细胞；3. 肿瘤细胞的外排体。目前，ctDNA检测技术已经广泛地应用于K-ras、BRAF、HER-2、p53、EGFR、APC等相关标志物的检测用于肿瘤靶向治疗、诊断及预后［6］［12］。

大量的研究和实践已经表明结直肠癌筛查和早诊早治可以有效降低结直肠癌的死亡率。肠癌早筛基因包括：NDRG4甲基化，BMP3甲基化，Septin9甲基化，SFRP2甲基化，SDC2甲基化等［6-9］。粪潜血试验分为化学法检测粪潜血（gFOBT）及免疫法检测粪潜血（iFOBT/FIT）这两种方法常用于结直肠癌的早筛，同时也有随机对照试验表明，基于粪便的检测可降低CRC死亡率，然而假阳性率很高，并且对晚期腺瘤的癌前病变的敏感性有限。对于肠癌的早筛基于血液的检测可以更好的替代FOBT和FIT，为患者提供无创、低风险的测试，可以在常规体检期间轻松进行，因此ctDNA 具有诊断早期CRC的潜力［8］［12］。

ctDNA 作为一种新的生物标志物，可满足临床实时、动态、无创监测肿瘤负荷变化的要求。术前化疗的结直肠癌肝转移患者，ctDNA 水平在化疗2周期后出现显著下降；而相应的CT检查则需要化疗开始后的8~10周时才能进行评价。同时，ctDNA 水平降低10倍以上时，肝切除术后无病生存时间明显延长［10］。观察结直肠癌患者术后2~5 年ctDNA的情况，结果显示术后检测到ctDNA的患者病情复发，而阴性的患者没有复发［11］。因此ctDNA是切除后残留病灶的潜在标志物。

ctDNA应在手术后（一般情况下，手术后6~8周）辅助治疗之前进行检测，以得到最佳的治疗决策。不过，某些情况下 cfDNA 浓度低于检出突变的最佳量，所以使用ctDNA作为诊断癌症和检测微小残留病灶时需要高度特异性的标记物及更灵敏的分析技术［12］。

参考文献：

[1] Chen W, Zheng R, Baade P D, et al. Cancer statistics in China, 2015. CACancer J Clin, 2016.

[2] Kemeny N. The management of resectable and unresectable liver metastases from colorectal cancer. Curr Opin Oncol, 2010, 22(4):364-373.

[3] Siegel R, Ma J, Zou Z, et al. Cancer statistics, 2014. CA Cancer JClin, 2014, 64(1): 9-29.

[4] Abdalla E K, Vauthey J N, Ellis L M, et al. Recurrence and outcomes following hepatic resection, radiofrequency ablation, and combined resection/ablation for colorectal liver metastases. Ann Surg, 2004,239(6): 818-825, 825-827.

[5] Adam R, De Gramont A, Figueras J, et al. The oncosurgery approach to managing liver metastases from colorectal cancer: amultidisciplinary international consensus. Oncologist, 2012, 17(10):1225-1239.

[6]国家癌症中心中国结直肠癌筛查与早诊早治指南制定专家组.中国结直肠癌筛查与早诊早治指南(2020,北京)[J].中国肿瘤,2021,30(1):1-28.

[7]中华医学会肿瘤学分会早诊早治学组.中国结直肠癌早诊早治专家共识[J].中华医学杂志,2020,100(22):1691-1698.

[8]张文雅, 杜俏俏, 何春燕, et al. 定量免疫法粪便隐血试验在体检人群结直肠肿瘤早期筛查中的应用[J]. 中华健康管理学杂志 2019年13卷5期, 427-431页, ISTIC, 2019.

[9]中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会.结直肠癌分子检测高通量测序中国专家共识[J].临床肿瘤学杂志,2021,26(3):253-264.

[10] Diehl F, Schmidt K, Choti M A, et al. Circulating mutant DNA to assess tumor dynamics. Nat Med, 2008, 14(9): 985-990.

[11] Imperiale TF , et al. Multitarget stool DNA testing for colorectal-cancer screening. N Engl

 J Med. 2014 Apr 3;370(14):1287-97. 

[12]邢宝才, 刘伟. 体液检测在结直肠癌中应用的研究进展[J]. 中华结直肠疾病电子杂志, 2016(2期):110-113.