第65届美国血液学会年会（ASH）于2023年12月9日至12日在圣地亚哥举行。河南省肿瘤医院刘艳艳教授团队关于西达本胺联合PI3K抑制剂治疗复发/难治性外周T细胞淋巴瘤的Ⅰb期/Ⅱ期研究临床研究有望为R/R PTCL患者带来新的C+优效选择。

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一种高度异质性的非霍奇金淋巴瘤，生存率低。复发/难治性PTCL (R/R PTCL)患者预后差，治疗选择有限。西达本胺是国内首个口服的、选择性HDAC抑制剂，已在中国获批用于治疗R/R PTCL，多年来为中国PTCL患者提供了多种安全有效的联合方案，且由于其特殊的机制，可以广泛协同多种抗肿瘤药物，在淋巴瘤治疗领域研究热度不减。Parsaclisib是一种有效的、高选择性的新一代PI3Kδ抑制剂，在B细胞恶性肿瘤中显示出令人鼓舞的疗效和良好的安全性。国外已有多种HDACi联合PI3Ki的临床探索。

符合条件的患者是年龄≤75岁、组织学证实的PTCL患者，接受过≥1线治疗。Ⅰb期剂量递增研究采用3 + 3设计确定parsaclisib与西达本胺的最大耐受剂量(MTD)。Parsaclisib每日1次，在前8周分3个剂量水平（剂量水平DL1:10 mg；DL2: 15 mg；DL3: 20mg)，之后剂量2.5 mg qd。在整个研究过程中，西达本胺剂量固定，为20mg 每周两次。一旦MTD确定，患者被纳入Ⅱ期研究，以进一步表征安全性和有效性。主要终点为治疗期的MTD和客观缓解率(ORR)，完全缓解率(CRR)、PFS、总生存期(OS)和耐受性是次要终点。

从2022年3月到2023年7月27日(截止日期)，共有11例患者入组，中位年龄为52岁(39-74)。既往全身治疗的中位数为2(1-5)。在DL1治疗的6例患者中，1例发生剂量限制性毒性(DLT) (ALT/AST 3级升高)，其余3例DL2和2例DL3未见DLT。DLT随后得到解决，但患者死于淋巴瘤进展。所有患者均观察到治疗后出现的不良事件(TEAE)。TEAE主要为血液学毒性反应和胃肠道反应，多数为1/2级。3/4级TEAE为中性粒细胞减少症(n=4)、白细胞减少症(n=1)、ALT/AST升高(n=1)和腹泻(n=1)(表1)。1例患者TEAE导致给药中断。在可评估的9例患者中(1例退出本研究，1例不可评估)，5名(55.6%)患者在首次疗效评估时达到完全缓解(CR)， 1名(11.1%)患者达到部分缓解。在先前暴露于西达本胺的7例患者中，4例患者达到CR，其中2例患者PFS > 16个月(表2和图1)。

初步数据表明，HDACi西达本胺联合PI3Kδ抑制剂parsaclisib治疗R/R PTCL是可耐受的，并产生了可喜的疗效，这项试验目前正在进行中。

近些年随着靶向药物和免疫治疗等新手段的出现，PTCL的疗效也有了较大进步。HDACi与PI3Ki有不同的作用机制，已有报道在TCL肿瘤细胞系中，HDACi与PI3Ki具有协同抗肿瘤作用，2018年发表在Blood上的一项Ⅰb/Ⅱ期试验显示罗米地辛联合Duvelisib治疗R/R PTCL时疗效优于单药。今年MD安德森癌症中心发表的一项罗米地辛联合Tenalisib联合治疗R/R TCL的Ⅰ/Ⅱ期试验ORR为63%（CR率为25.9%），这些研究表明HDACi与PI3Ki联合治疗很值得进一步探索。我们团队采用HDACi西达本胺联合PI3Ki帕萨利司治疗R/R PTCL的Ⅰb期/Ⅱ期研究，初步显示了西达本胺联合治疗的有效性与安全性，即便既往使用过西达本胺治疗，该方案亦表现出较高的疗效，有望为R/R PTCL患者提供新的治疗选择，期待未来能够听到这项临床研究的更多佳音。

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组异质性极强的恶性淋巴细胞增殖性疾病，传统的化疗挽救治疗复发/难治性PTCL疗效不佳，仅有不到一半的患者可考虑行异基因造血干细胞移植，且治疗相关死亡风险较高，亟待寻找疗效良好可耐受的挽救方案。西达本胺是中国自主研发的新一代HDACi已经在国内批准其用于治疗R/R PTCL，疗效和安全性已在多项研究中得到证实并且可及性良好。本研究探索了HDACi联合PI3Ki两种不同机制的药物协同治疗R/R PTCL的疗效与安全性，发生率最高的3/4级TEAE为中性粒细胞减少症（36%），没出出现重度的肝毒性，只有1例患者因为TEAE中断治疗，耐受性良好。55.6%的患者在首次评估时达到CR，疗效可观，期待试验进一步的数据与各位同道分享交流。

姚志华 教授

河南省肿瘤医院

第65届美国血液学会年会（ASH）将于2023年12月9日至12日在圣地亚哥举行。历届ASH年会精彩纷呈，有关淋巴瘤的研究更是历久不衰，吸引了众多关注。天津医科大学肿瘤医院张会来教授团队关于西达本胺联合治疗复发/难治性外周T细胞淋巴瘤的I期临床研究为R/R PTCL患者带来新的优效治疗选择。

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组预后较差的、高度异质性的恶性肿瘤，多数患者会进展为复发/难治性PTCT（R/R PTCL）。PTCL首次复发或进展后传统挽救性化疗的中位无进展生存期（PFS）和中位生存期（OS）分别仅为3.1个月和5.5个月。因此，临床迫切需要更有效的治疗方案来改善R/R PTCL患者的不良预后。西达本胺是国内首个口服的、选择性HDAC抑制剂，已在中国获批用于治疗R/R PTCL，获得CSCO淋巴瘤指南二线首选推荐。

本研究共纳入19例R/R PTCL患者（其中PTCL,NOS 8例；血管免疫母T细胞淋巴瘤（AITL）11例），中位年龄61岁（范围：52-71），中位治疗线数为2，在剂量组1（阿扎胞苷50mg/m²，皮下注射，d1-7；西达本胺20mg，口服，biw）的基础上调整剂量组2（阿扎胞苷75mg/m²，西达本胺20mg）、剂量组3（阿扎胞苷50mg/m²，西达本胺30mg），剂量组2和剂量组3根据随机原则同时开始递增试验。剂量组4（阿扎胞苷75mg/m²，西达本胺30mg）可在剂量组2或3完成且无剂量限制性毒性（DLT）发生时入组。

安全性与Ⅱ期推荐剂量（RP2D）：Ⅱ期推荐剂量为Aza 75mg/m²，西达本胺20mg。最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）是注射部位疼痛（75.0%），最常见的≥3级TRAEs是中性粒细胞减少（18.8%）。

16例R/R PTCL患者（其中PTCL,NOS 6例；血管免疫母T细胞淋巴瘤（AITL）10例）可评估疗效，客观缓解（OR）率和疾病控制率（DCR）分别为56.25%和75%，其中血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）的OR率和DCR分别为60%和80%，4例患者达到完全缓解（CR）。在所有纳入的PTCL患者中，中位PFS为6.45个月，中位OS为17.5个月。

研究结果显示西达本胺联合阿扎胞苷对R/R PTCL患者，尤其是AITL患者具有良好的抗肿瘤疗效和可控的安全性。对于无法耐受化疗的复发难治性PTCL患者，提供了安全优效的C+治疗选择。

PTCL是一组起源于成熟T细胞、具有高度异质性的非霍奇金淋巴瘤，中国的发病率明显高于西方国家。PTCL的标准治疗尚未达成共识，一线治疗方案是以蒽环类药物为主的联合化疗，有效率约为60%，但缓解时间短、复发率高，一旦进展为R/R PTCL，患者的治疗严重受限、面临较差的预后。PTCL常有IDH2、DNMT3A及TET2等与表观遗传相关的基因突变，尤其是AITL，具有这些突变的患者通常预后更差。

西达本胺是中国自主研发的新一代HDACi，能选择性抑制HDAC活性，已经在国内批准其用于治疗R/R PTCL，且疗效和安全性已在多项研究中得到证实。Aza是一种DNMTi（DNA甲基转移酶抑制剂），和西达本胺可协同靶向调节PTCL肿瘤细胞异常的表观遗传水平。这项研究共纳入19例R/R PTCL患者，拟初步评估西达本胺联合去甲基化药物治疗的有效性与安全性。结果显示，16例R/R PTCL患者的OR率和DCR分别为56.25%和75%，其中AITL的OR率和DCR更是达到了60%和80%，4例患者实现了CR。在所有纳入的PTCL患者中，中位PFS为6.45个月，中位OS为17.5个月，远远高于目前挽救性治疗的相关数据。而且，患者的耐受性良好，没有因为治疗的不良事件（AE）而停止治疗。

限于这是一项单中心、I期临床研究，期待未来有更多、更好的数据进一步佐证西达本胺联合治疗R/R PTCL的疗效。

第65届美国血液学会年会（ASH）于2023年12月9日至12日在圣地亚哥举行。中国科学院大学附属肿瘤医院杨海燕教授团队关于西达本胺联合利妥昔单抗及来那度胺治疗复发/难治性血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）的Ⅱ期临床研究为R/R AITL患者带来新的优效治疗选择。

在这项前瞻性II期研究中，对由利妥昔单抗、来那度胺和西达本胺组成的新方案（RLC）在复发/难治性AITL患者中的疗效和安全性进行了评估。我们已经报告了初步结果（2022 ASH，poster 1600），如今更新此项研究的数据。

复发/难治性AITL患者（至少在一线化疗后）每3周接受最多6个周期的RLC方案治疗（利妥昔单抗第1天静脉给药，剂量为375mg/m²；来那度胺15mg/天，第1-14天；西达本胺30mg/次，每周两次）。研究的主要终点是PFS，次要终点包括客观缓解率（ORR）、OS和不良事件（AE）。

在2019年8月至2023年5月期间，24名复发/难治性AITL患者入选。患者特征列于表1。在登记时，16名（66.7%）患者接受了一线化疗，7名（29.1%）患者接受了二线化疗，1名（4.2%）患者接受了三线化疗。中位年龄为63岁（范围43-78岁），9名（37.5%）患者为女性。15例（62.5%）患者出现B症状，其中体重减轻3例（12.5%），盗汗1例（4.2%），发热11例（45.8%）。16例（66.7%）患者血清乳酸脱氢酶（LDH）升高，21例（87.5%）患者IPI评分≥2分。所有患者都完成了至少1个周期的RLC治疗，并进行了影像学评估。

ORR为75% （18/24），完全缓解（CR）率为20.8% （5/24），13例（54.2%）患者获得部分缓解（PR）。1例（4.2%）患者病情稳定（SD），5例（20.8%）患者病情进展（PD）。两名患者在RLC化疗获得CR后接受了自体造血干细胞移植（ASCT）作为巩固治疗。中位随访时间为9.7个月，9例患者死亡。中位PFS为10.8个月（95%可信区间为9.0至12.6个月），但中位OS未达到。

没有患者出现5级不良事件。最常见的所有级别的血液学毒性包括白细胞减少症（35.7%，5/14），其次是贫血（21.4%，3/14）和血小板减少症（41.7%，10/24）。其他常见毒性反应包括输液反应（16.7%，4/24）、皮疹（20.8%，5/24）、肺炎（41.7%，10/24）和恶心（12.5%，3/24）。8例患者进行了剂量减少。质谱流对可能预后因素的探索性分析正在进行。

这项前瞻性研究的最新结果证实了RLC方案（利妥昔单抗+来那度胺+西达本胺）的良好反应率和可控毒性。对于复发/难治性AITL患者，这种联合治疗可能是一种有前途的方案。

血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）是外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的第二常见亚型。最常见的一线化疗方案环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松（CHOP）的治疗效果不令人满意，大多数患者经历复发或疾病进展。AITL的5年无进展生存期（PFS）为13%–23%，5年总生存期（OS）为33%–36%。因此，临床仍在寻找能改善AITL患者生存获益的治疗方案。

我们团队设计的RLC方案主要基于如下考虑：选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）西达本胺是CSCO淋巴瘤指南推荐的复发难治性PTCL的二线首选药物，来那度胺（第二代免疫调节化合物）在CSCO指南中也被推荐可用于复发或难治性PTCL治疗。此外，大约70%-100%的AITL患者有EBV感染，这可能导致宿主免疫功能异常。在AITL的肿瘤微环境中，通常能检测到EBV感染的B细胞，EBV可能通过调节细胞因子、趋化因子和膜受体，在肿瘤微环境的形成或肿瘤细胞存活中发挥旁分泌作用，从而促进AITL的发展。利妥昔单抗可能根除EBV-B细胞和活化的B细胞，破坏B-T相互作用或清除EB病毒，最终阻止AITL疾病进程。当与利妥昔单抗联合使用时，来那度胺通过增强NK细胞的抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）进一步提高对肿瘤细胞的杀伤效能，西达本胺通过上调CD20抗原表达从而克服了淋巴瘤患者对利妥昔单抗的耐药性。由此奠定了西达本胺+利妥昔单抗+来那度胺的RLC方案的用药基础。

这项研究连续2年被ASH收录，可见国际上对R/R AITL患者治疗的迫切需求，以及RLC方案的疗效和安全优势。作为一种去化疗方案，研究显示了其良好的反应率和可控的毒性，ORR为75% ，CR率为20.8%，没有患者出现5级不良事件。未来我们将继续延长随访，观察OS数据，同时对预后因素进行探索性分析，以期为临床治疗方案的选择提供更多数据支持。

杨海燕 教授

中国科学院大学附属肿瘤医院