医学前沿——西达本胺在预防移植后复发与维持治疗中的创新应用

疾病复发是RUNX1::RUNXT1阳性急性髓系白血病（AML）患者接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后治疗失败的主要原因。移植后，通常依据最小残留疾病（MRD）的监测结果来指导抢先治疗。然而，复发率仍然居高不下。在姜尔烈教授团队的前期研究中，发现西达本胺和阿扎胞苷（AZA）在allo-HSCT后的急性白血病患者中均具有良好的耐受性。基于此，姜尔烈教授带领其团队发起了一项前瞻性研究，旨在评估高风险RUNX1::RUNX1T1阳性AML患者移植后使用西达本胺或阿扎胞苷预防性治疗的有效性和安全性。

评估高风险RUNX1::RUNX1T1阳性AML患者移植后使用西达本胺或阿扎胞苷预防性治疗的有效性，包括无复发生存期(RFS)、总生存期(OS)、累积复发发生率(CIR)，以及AZA和西达本胺预防性治疗的安全性。

前瞻性研究纳入2019年1月至2023年7月期间，根据患者的身体状况，于allo-HSCT后1个月、2个月、3个月、4.5个月、6个月、9个月和12个月时间点，对骨髓MRD进行检测。维持治疗的策略取决于移植后MRD水平，特别是2个月这一关键时间节点。对于allo-HSCT后MRD检测呈阴性的患者，给予AZA或西达本胺进行预防性治疗。相反，对于那些在移植后早期出现分子复发但尚未发生血液学复发的患者，则启动抢先治疗策略。

AZA和西达本胺在移植后约60天开始给药，持续给药至少一年。在初始阶段，当中性粒细胞绝对值连续3天>0.5×10⁹/L，血小板计数连续7天>20×10⁹/L时，AZA以50 mg/m²的剂量皮下或静脉注射给药，每日给药持续5天，共28天；口服西达本胺5mg每天，每周连续五天。当中性粒细胞绝对值连续3天>0.5×10⁹/L，血小板计数连续7天>20×10⁹/L，且未出现其他不良反应时，剂量可增至10mg，并在治疗期间根据不良反应的发生情况随时调整剂量。本研究采用Kaplan-Meier、Gray检验等多种统计方法，对RFS、OS、CIR及变量进行分析，评估各组患者的治疗效果和安全性。

研究纳入30例高危患者接受预防性治疗（西达本胺组n=17，AZA组n=13），其中移植时25例（83.3%）达到CR，其中CR1 24例，CR2 1例；5例（16.7%）在异基因造血干细胞移植时处于未缓解（NR）状态。在抢先治疗组中(n=34)，31 例患者 (91.2%) 处于 CR1 状态，1 例患者 (2.9%) 处于 CR2 状态，2 例患者 (5.9%) 在异基因 HSCT 时处于 NR 状态。

预防性治疗的起始中位时间为92天(IQR，62-120天)。具体而言，西达本胺组和AZA组预防性治疗的起始中位时间分别为93天(IQR, 46-125)和91天 (IQR, 68.5-119)。在预防性治疗期间，药物剂量可根据血细胞减少、感染或其他潜在不良反应的发生情况进行适时调整。最终，西达本胺组的中位治疗持续时间为302天(136.5-398.5)，其中9/17(52.9%)患者从开始治疗到完成西达本胺治疗的持续时间>300天。而对于AZA组，给药周期的中位数为5个(IQR, 5.0 ~ 6.5)，仅3/13(23.7%)的患者接受了>8个周期的AZA治疗。

患者特征

在预防治疗组中，30例患者中有6例（20.0%）出现了分子复发，其中3例来自西达本胺组，另3例来自AZA组（图1）。从预防性治疗开始到分子复发的中位时间间隔为168天（IQR，107.8–332），且在这6例出现分子复发的患者中，有3例（50.0%）最终进展为血液学复发。此外，在这3例从分子复发进展到血液学复发的患者中，有2例（66.7%）在移植前未能达到完全缓解（CR）状态。

抢先治疗组患者从治疗开始到出现分子复发的中位时间为56天（IQR，42–90）。在接受抢先治疗的患者中，27/34（79.4%）患者成功实现了MRD转阴，从抢先治疗给药到MRD转为阴性的中位时间为35天（IQR，14–55）。然而，在最后一次随访时，这27例MRD转阴的患者中有7例（25.9%）出现了复发。

图1：接受西达本胺（A）和AZA（B）

作为预防性治疗的患者个体反应的泳道图

在接受预防性或抢先性治疗的患者中，均未出现移植后2个月内复发或在3个月内死亡的情况。预防组的2年RFS为82.82%（95% CI，70.17-97.75%），而抢先组的2年RFS为51.38%（95%CI，36.75-71.84%），两组间差异显著（p=0.014，图2A）。同样地，预防组和抢先组的2年OS分别为86.42%（95%CI，74.88-99.73%）和56.16%（95%CI，41.26-76.44%），差异也具有统计学意义（p=0.025，图2B）。

进一步分析显示，在预防组中，有4/30（13.3%）的患者在移植后发生了复发，复发时间分别为8.1、7.0、4.0和10.7个月，其中，接受西达本胺和AZA作为预防性治疗的患者中各有2例复发，分别占各自亚组的11.8%（2/17）和15.4%（2/13）。相比之下，抢先组中有13/34（38.2%）的患者发生了复发，复发中位时间为移植后4.10（3.27-15.08）个月。预防组的2年CIR为13.8%（95%CI，4.23-29.06%），显著低于抢先组的36.40%（95%CI，20.19-52.81%）（p=0.037；图3）。如图3所示，抢先组患者在移植后6个月内出现了快速复发的趋势，随后复发逐渐放缓，而预防组在移植后12个月后复发率保持稳定水平。

图3：预防治疗组和抢先治疗组累积复发率(CIR)

在安全性方面，预防组中有7/30（23.3%）例患者出现了II-IV级急性移植物抗宿主病（aGVHD），特别地，有1例患者在接受AZA预防性治疗给药后一个月出现了涉及皮肤的II级aGVHD。此外，11/30（36.7%）例患者出现了慢性移植物抗宿主病（cGVHD），其中7例为局限性，4例为广泛性。在发生cGVHD的11例患者中，有9例（81.8%）是在预防性治疗后被确诊的。西达本胺组和AZA组最常见的不良反应为血液学毒性，西达本胺组包括中性粒细胞减少症（所有级别，94.1%）、血小板减少症（所有级别，88.2%）和贫血（所有级别，52.9%）。AZA组包括中性粒细胞减少症（所有级别，76.9%）、血小板减少症（所有级别，61.5%）和贫血（所有级别，53.8%）。

本项研究中，对于RUNX1:: RUNX1T1阳性的高危AML患者，通过定期监测MRD，应用包括AZA和西达本胺在内的表观遗传药物进行allo-HSCT后的预防性治疗安全且有效，不良反应可接受。与抢先治疗组相比，预防组患者的RFS和OS显著升高，分别为82.82% vs. 51.38%，P=0.014；86.42% vs. 56.16%，P=0.025；CIR显著降低，分别为13.8% vs. 36.40%，P=0.037。因此，在身体条件允许的情况下，建议高危RUNX1::RUNX1T1阳性的AML患者应积极接受预防性治疗。

T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)和T细胞淋巴母细胞淋巴瘤(T-LBL)是成人罕见疾病，且预后不佳。疾病复发是异基因造血干细胞移植(aIlo-HSCT)失败的主要原因。由于缺乏有效的挽救疗法，T-ALL患者的治疗结局令人沮丧。鉴于治疗移植后复发患者的难度，我们迫切需要探索T-ALL/LBL患者在接受allo-HSCT后预防复发的新型治疗策略。

因此，姜尔烈教授团队于2019年10月-2022年3月开展了一项前瞻性、单中心、单臂研究，旨在评估西达本胺作为T-ALL/LBL患者allo-HSCT后维持治疗的疗效。

评估T-ALL/LBL患者allo-HSCT后，应用西达本胺作为维持治疗的疗效，包括总生存期(OS)、累积复发率(CIR)和无事件生存期(EFS)_MRD，其中，EFS事件包括死亡、血液学复发和分子学复发，并同时关注西达本胺维持治疗的安全性。

本研究纳入18例高危T-ALL/LBL患者接受西达本胺作为移植后维持治疗。此外，研究团队还纳入2012年4月-2019年12月期间51例生存时间超过2个月、无复发迹象且未接受任何维持治疗的患者作为无维持治疗组。

西达本胺的初始剂量为5mg/d，患者需在餐后约30分钟口服一次，每周连续用药5次。待血液学指标恢复后，剂量增加至10mg，并在治疗期间根据不良反应的发生情况随时调整剂量。西达本胺的治疗应持续至少1年，直至患者出现复发或不可接受的毒性反应为止。在治疗期间，需定期进行常规血液学指标、骨髓穿刺活检和细胞遗传学检查。

在接受西达维持治疗的患者中，有17例被诊断为T-ALL，1例被诊断为T-LBL且骨髓中原始细胞占比6%，患者的中位年龄为26岁(IQR, 19–36)，在移植后平均3.08(IQR, 2.68-8.65)个月开始使用西达本胺，西达本胺的中位给药时间为9.65个月(IQR, 5.57-16.84)。

患者特征

15例(83.33%)患者存活，中位随访时间为20.47(IQR, 12.77–22.80) 个月。西达本胺组的1年OS率为88.89%(95%CI, 75.49–100%)，非维持治疗组的1年OS率为74.00%(95%CI, 62.79–87.21%)(P=0.076, 图4a)。此外，西达本胺组的1年CIR为5.56%，非维持治疗组为18.00%(P=0.285, 图4b)。

图4：a.西达本胺维持治疗OS;

b西达本胺维持治疗CIR

西达本胺组中，1例(5.6%)患者在移植后9.30个月出现分子复发。在无维持治疗组中，共有11例(11/51, 21.6%)患者出现了分子复发，这些患者从移植到分子复发的中位随访时间为3.57个月(IQR, 3.00-9.03)。除无维持治疗组中出现分子复发的3例患者外，所有患者均接受了供体淋巴细胞输注(DLI)以预防血液学复发。与无维持治疗组相比，西达本胺组1年EFS_MRD显著改善(83.33% vs. 62.02%, P=.047; 图5)。

图5：西达本胺维持治疗EFS_MRD

在西达本胺组中，3/18(16.7%)患者出现I-II级急性移植物抗宿主病（aGVHD），其中累及皮肤2例，累及肠道1例，；只有1例(5.6%)患者在接受西达本胺治疗后出现aGVHD，该患者经过强化免疫抑制治疗后，症状有所改善。西达本胺组未观察到III/IV级aGVHD的发生。8/18（44.4%）的患者出现慢性移植物抗宿主病（cGVHD），其中6例（33.3%）是在西达本胺治疗后出现的，根据cGVHD的分级，有5例为轻度，3例为中度。西达本胺组中未出现严重的cGVHD，经医生评估后，患者继续接受西达本胺治疗。在无维持治疗组中，10/51(19.6%)患者出现II-IV级aGVHD，其中3例患者在DLI后发生了aGVHD。3/51(3.9%)患者在DLI后出现III-IV级aGVHD，并因aGVHD和/或严重感染而死亡。在无维持治疗组中，共有15/51(29.4%)患者出现cGVHD，其中轻度6例，中度8例，重度1例。

本研究中最常见的AE是血液学毒性，包括中性粒细胞减少(所有级别，88.9%)、血小板减少(所有级别，77.8%)和贫血(所有级别，38.9%)。16例患者 (88.9%)发生II级或以上血液学AE，11例患者(61.1%)经历了III-IV级血液学AE。没有患者因血液学AE而停止西达本胺的维持治疗，因为这些毒性反应在剂量调整或暂时停药后是可逆的。

该研究首次报道了T-ALL/LBL患者在接受allo-HSCT后应用西达本胺进行维持治疗的可行性和安全性。这一创新疗法显著优化了患者的OS和EFS_MRD，预示着其或将成为allo-HSCT后T-ALL/LBL患者预防疾病复发、提升长期生存率的极具前景的治疗策略。

参考文献：

1.Guo W, et al. Prophylactic therapy using epigenetic agents for RUNX1::RUNXT1-positive high-risk AML after Allo-HSCT. Ann Hematol. 2024 Jun 22.

2.Guo W, et al. Chidamide maintenance therapy in high-risk T-ALL/T-LBL after allo-HSCT: a prospective, single-center, single-arm study. Bone Marrow Transplant. 2023 Oct;58(10):1163-1166.

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