在国内Biotech产品陆续被退货的境况中，源自中国的ADC创新势力，仍在密集的获得海外巨头的青睐。据不完全统计，今年以来，中国的ADC产品几乎以一月一笔的频率实现对海外授权，总额近百亿美金。中国ADC为何在此时频繁受大药企的认可？
10月12日，一夜之间，大洋彼岸的Tempest因PPARα抑制剂一线肝癌1b/2期临床获积极数据，股价暴涨4000%。让人不得不感慨，海外市场可以动辄对医药创新给予上千倍的疯狂肯定。
好在，让国内医药人稍感安慰的是，成立不足5年的宜联生物，与BioNTech就靶向人表皮生长因子受体3（HER3）的下一代抗体偶联药物候选产品（“ADC”）达成潜在总金额超10亿美元的战略合作和全球许可协议。在今年以来国内Biotech产品陆续被退货的境况中，源自中国ADC创新势力，仍在密集的获得海外巨头的青睐。
据不完全统计，在ADC赛道中，今年以来已经有10起对外授权，其中有约一半交易总额超10亿美元。值得注意的是，其中有不少“新”面孔，如宜联生物、乐普生物、映恩生物、礼新医药这4家均是成立于2018之后的ADC新秀，其相关产品都实现了超10亿美元的对外授权。而今年来扫货的巨头除了BioNTech之外，还有阿斯利康、卫材，更早之前还有强生、默沙东、辉瑞。
值得思考的是，为什么是他们能够成功对外授权，为什么中国的ADC能够获得如此多的国际巨头关注？
继与昂科免疫（CTLA-4抗体ONC-392）、映恩生物（HER2 ADC）、道尔生物（未披露）、普米斯(双抗&单抗)合作之后，BioNTech又将目光投向了宜联生物。
宜联生物成立于2020年，从公司成立时间来看，可谓是ADC赛道中绝对的后浪。
令人印象深刻的是，其核心管理层均经验丰富。据了解，宜联生物创始人、董事长兼CEO薛彤彤曾担任科伦博泰CE，负责创新药物的研发与生产；联合创始人，CSO蔡家强曾在默沙东、翰森和科伦负责新药研发工作；另一位联合创始人COO肖亮则曾任科伦博泰生物药物研发副总裁。
联想2022年科伦博泰与默沙东的多笔交易，宜联生物这样的创始团队背景或是吸引BioNTech的因素之一。
不过核心因素还是差异化。在研发靶点方面，BioNTech此次与宜联生物合作开发的是HER3 ADC，不仅与当前热门的HER2 ADC、Trop2 ADC有一定的差异化，也与其此前的合作项目不同全球目前尚无HER3 ADC上市。
据了解，在靶点层面，HER2 ADC、Trop2 ADC是目前较为成熟的ADC产品的主要靶向，并且在乳腺癌、肺癌等领域都极具潜力。然而，这两个靶点都未涉及一个尚未被满足的临床需求——靶向治疗耐药。
据悉，肺癌作为全球最高发的癌肿之一，全球大约有15%～50%的NSCLC患者有EGFR突变，在NSCLC患者中又约83%表达HER3蛋白，有研究表明，这可能与转移发生率增加、生存率降低、对标准护理癌症治疗（包括TKI）的抵抗有关。
全球进展最快的HER3 ADC为第一三共的HER3-DXd，根据第一三共全球官网披露的信息，HER3-DXd目前被应用于五项适应证的开发，包括NSCLC、EGFR突变NSCLC的一线/二线/三线治疗、HER3+乳腺癌等。
尽管宜联生物官网并未披露其HER3 ADC的相关进展，不过该公司的ADC产品都是基于Tumor Microenvironment Activable LINker-payload（TMALIN）新型抗体偶联药平台技术所开发，也因此被赋予了明显的差异性，从技术上对传统ADC产品的毒性、特异性、稳定性和有效性等问题都有改善。
“ADC其实特别适合中国医药公司研发，一旦有一个很好的平台后，我们就可以很快延申到其他的靶点，效率特别快。”一走在国内前列的ADC公司创始人感叹道。
把视线拉回整个行业。伴随着宜联生物前后，一批ADC新秀近些年频繁亮相，如乐普生物、礼新医药、映恩生物等。他们各有哪些特色呢？
要回答这个问题，我们先看看ADC技术的更新迭代史。
至今，ADC经历了三代技术变革，第一代ADC药物以靶向CD33的吉妥珠单抗(Mylotarg)为代表，不仅连接子不稳定、有效性不高，毒副作用也比较大；第二代ADC药物以靶向CD30的维布妥昔单抗(Adcetris)和靶向HER2 的恩美曲妥珠单抗 (Trastuzumab emtansine；T-DM1) 为代表，虽然稳定性更高、抗体靶向性更好了，但是疗效不均，且毒性问题仍继续存在；第三代ADC药物则以靶向HER2的DS-8201为代表，使用完全人源化的抗体、高毒性小分子毒素及定点偶联技术，将不可裂解连接子升级为可裂解连接子，药物抗体比高达8，具有更好疗效，但毒副作用仍存在。
我们不难看出，经历了前三代技术，ADC领域一些问题仍然有待解决，如毒副作用等。由此，国内药企在ADC不同的靶点、不同的结构、不同的作用机制上开始极尽探索。哪怕是看同一个靶点上所有进入临床阶段的国产ADC们，其不同的抗体、连接方式、细胞毒物甚至不一样的组合方式，都可能助其产生了差异化的表现。
经历了不成熟的早期尝试后，对国内ADC企业来说，从技术路线来看，主要基于如第一三共、Seagen、Immunomedics、 Synaffix、Ambrx 等技术平台进行的优化改造或者引进产品或技术所得。
拿乐普生物来说，该公司在ADC上亦布局了多个热门靶点。关于靶点“选择”标准和考量，在早期管线布局上，它选择先从成药性较强的靶点开始做起，比如HER 2、EGFR、CD20；之后再逐渐进军一些差异化靶点如TF、Claudin 18.2，采用针对性技术平台，以克服同靶点公司在ADC临床上观察到的部分不良反应，提高安全窗和治疗窗。
也有少数企业开发全新靶点产品。礼新医药的LM-305是一个典型代表，该在研药物是全球首个获批临床的GPRC5D靶向ADC药物。
在奔跑过程中，产业上也达成了一定共识：目前如HER2、Trop2已成为大家口中“卷”的靶点，但这正是因为药企需要先用一个确认性更强的靶点跑流程、验证技术，把技术平台、技术路线以及流程给趟通，之后再选择一些不卷的靶点，甚至是全创新的靶点。这已经成为他们确定的一条路径。而映恩生物目前披露的靶点有Her2和Trop-2，都已进入到不同临床阶段。
“以HER2靶点为例，有的产品对乳腺癌效果好，有的则在胃癌上，或者在尿路上皮癌上优势明显，如此也巧妙避免了完全同质化的竞争。”一位业内人士曾对E药经理人表示。
与PD-1/PD-L1联合用药的研发思路相似，ADC也从单药治疗拓展到了联合治疗。事实上，不论是创新的单靶点、双靶点ADC药物开发，还是联合用药的ADC策略研究，国内这些ADC产品大多仍处于早期临床阶段，临床数据的验证非常必要。
当然，尤其对于初生代公司，创始人往往是一家公司的灵魂所在，也继而体现在了战略的方向。如映恩生物创始人朱忠远兼具投资人视角，除了技术突破，思考怎么跟最好的靶点看齐，他也很清楚时间窗口的重要性。在他看来，一个产品的价值仅晚半年所产生的价值差是巨大的。期间，不少同赛道的选手可能已经获批，这意味着企业需要付出更多的成本；而宜联生物几乎出自“科伦博泰”系的管理团队也自然沿袭了科伦博泰的风格。科伦博泰依托自主研发的ADC平台，掌握了两套linker和两套毒素，其两个核心ADC产品已经在国内处于领先位置。
几年前或许不会想到，来自中国的ADC能逐渐成为MNC之间竞争的利器。
2021年，国内ADC领域出海案例为3起，但到了2023年，仅6个月时间，便有约10笔ADC出海事件产生，已超去年全年，跨国药企“扫货”中国ADC的频率谁看了不惊奇。
产品力/创新力毋庸置疑，不然不会被“看上”。有一句话说，“真创新”是天然国际化的，药企突围的核心是对“真创新”的培育，这一点，在多家欲打造ADC领域FIC或BIC产品的国内企业身上，愈发体现。
“ADC不是下一个PD-1”，曾有一名业内人士向E药经理人这样表示，“尽管ADC大热，一些产品针对的靶点、疾病领域较为集中，但大家各自在差异化方面下足了功夫。”
以几个已出海产品为例。除了上述宜联生物布局的差异化，科伦博泰主要对ADC研发中的连接子和毒素进行了改造，其TROP2-ADC产品SKB264采用了专有的毒素-连接子策略，通过将新型不可逆的抗体偶联技术等，可实现ADC安全性和有效性的优化平衡；其另一ADC产品A166是全球首个通过赖氨酸定点定量偶联、具有创新连接子和高活性毒素小分子的HER2 ADC。
康诺亚/乐普生物以总额超10亿美元出海的Claudin18.2 ADC产品CMG901，是全球首个进入临床的Claudin 18.2 ADC药物，有望改变胃癌治疗格局；映恩生物对ADC的改构可增大治疗窗口……
而其他企业也在追求“凤毛麟角”，尽可能避免“内卷之殇”。例如百济几乎所有的ADC管线都避开了热门靶点，靶向B7H3、CEA、B7H4等。翰森同样也走B7H3、B7H4的路线，但其进度已然处于全球最前面的梯队。正大天晴巧用氘代技术避开了第一三共对DS-8201的专利保护。
一个趋势近年来似乎只在国内上演：不管是转型创新中的大药企，还是很多欲站稳脚跟的Biotech，抑或是业绩不佳、想“绝处逢生”的企业们，都纷纷布局ADC，有的基于自身平台在靶点探索上有了一定突破，有的有相对独特的设计，直冲FIC或BIC产品，也有的尽管临床试验不顺利，但仍选择继续迎难而上。
这一切，都让国产ADC的“量”上去了。“数量里出质量，另外，国产ADC的研发热能够让大家看到，中国人其实很擅长‘组合’，且 ‘整体性’思维、工程化改造的能力较强。”上述人士向E药经理人这样讲道。
在三一创新投资管理合伙人尹正看来，“相对于国外，不管是管线还是品种，中国的ADC产品似乎都更为丰富，这也创造了更多与海外伙伴合作的机会。另外，ADC这一技术路线存在的‘组合式创新’之特色，实际恰好踩中了国内制药技术较擅长的点。”
据尹正回忆，国内在组合式创新方面似乎具备天然的优势，而ADC中的Antibody抗体部分，实际也在国内做了很多年，已经发展得较为成熟，这比起寻找全新靶点、全新作用机制来讲，或更为容易一些。此外，近几年整个产业生态的建立也推动了国内ADC领域的快速成长，大量ADC企业出现，并在很短的时间之内快速完成了各自的管线和平台的建立。
另外值得注意的是，国产ADC有了如今备受青睐的局面，实际离不开多年前的探索。
以几家传统大药企为例，早在2010年，恒瑞便建立了自身的ADC平台，2011年，恒瑞通过对标罗氏的HER2 ADC药物T-DM1，开发了其首款ADC产品SHR-A1201，并将其推进至临床。天下武功，唯快不破。恒瑞目前是国内临床阶段ADC药物靶点最丰富的公司，从策略上来讲像是“Faster-follow”。
科伦也在不久后开始研发ADC，连齐鲁也立项了T-DM1的仿制药项目。即使是仿制的过程，即使很多在早期摸索布局的管线此后不了了之，但却以此时机搭建了ADC技平台，而技术平台是全球ADC药企的首要壁垒。且从那时起逐步累积了经验，掌握了关键的CMC生产工艺等等，恰好，ADC产品的CMC工作需要高效的工具及丰富的经验。
值得注意的是，那时候，全世界布局ADC产品的企业都是鲜少，而真正如Seagen等ADC先驱，还未成为被行业追捧的“热饽饽”。
此后多年，当全球ADC热潮还未真正涌现，国内已有不少企业基于第一三共、 Seagen 、 Immunomedics 等平台优化改造ADC技术，研发相关产品。而当ADC真正的浪潮涌来，国内ADC，已经有了一片天地静静等候。
当优质资产在“量”中筛选产生，商业能力也就水到渠成。“这一波ADC出海热潮带来的启示是，只要能够做出真正有价值的品种，机会还是很多的。”尹正感慨道。