T2DM 只降糖可不行，这个方案可以「釜底抽薪」！


导语

2 型糖尿病（T2DM）患者常合并多种疾病，如高血压、血脂异常、高尿酸血症、非酒精性脂肪性肝病、高胰岛素血症等，临床上治疗存在难度。如果见招拆招，各个击破，患者病情仍无明显改善，接下来该怎么办？


其实，上述合并症的矛头，都指向了胰岛素抵抗（IR）的问题。研究发现，对于中国甚至其他东亚国家来说，与胰岛 β 细胞功能障碍相比，IR 与糖尿病风险相关性更高，同时增加糖尿病合并症/并发症风险[1]。而且，IR 也是代谢综合征、非酒精性脂肪性肝病、高血压、冠心病等多种代谢性疾病的共同危险因素[1]。

在 T2DM 的管理中，针对 IR 直击疾病本质，能否做到「一石多鸟」？此次，天津医科大学总医院贾红蔚教授和大连大学附属中山医院杨晓辉教授分享了典型病例的诊治过程，以及来自中南大学湘雅二医院的李霞教授的精彩点评，一定会带来深刻的启示。


病例一：天津医科大学总医院 贾红蔚教授


患者女性，41 岁。此次因「发现血脂升高 9 年，血糖升高 4 年」就诊。

就诊前调脂及降糖方案：因肝功能异常，未用降脂药物，仅靠饮食控制；目前给予利格列汀 5 mg/次，每日 1 次降糖治疗，未监测血糖。


病例分析：


● 血糖控制差，合并肥胖：空腹血糖（FPG）8.9 mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c）9.9%，身高 167 cm，体重 69 kg，体质指数（BMI）24.74 kg/m2。

● 合并多个合并症/并发症：高血压 7 年，未用药。血脂异常 9 年，血脂谱显示：总胆固醇（TC）6.56 mmol/L，甘油三酯（TG）12.86 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）0.88 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C） 2.75 mmol/L。谷丙转氨酶（ALT）128 U/L，谷草转氨酶（AST）60 U/L，提示肝功能不全。血尿酸 543 µmol/L，提示高尿酸血症。尿白蛋白/尿肌酐（ACR）52.9 mg/g，提示糖尿病肾病可能。腹部超声示中度脂肪肝。

● 合并 IR：口服葡萄糖耐量试验（OGTT）提示糖负荷后高胰岛素血症（表 1），表明存在 IR。


表 1 患者 OGTT 结果

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住院期间及出院后降糖调整方案：


● 控制血糖及血脂：在生活方式干预（低脂饮食 + 科学运动）的基础上，继续给予利格列汀 5 mg/次，每日 1 次；使用阿昔莫司进行降脂治疗。


● 护肝治疗：给予双环醇、多烯磷脂酰胆碱治疗。


● 治疗 1 个月后，肝功能改善。但血糖、血脂仍控制不佳，降糖方案调整为：西格列他那 48 mg/次，每日 1 次；达格列净 5 mg，每日 1 次；患者 TG 升高明显，调脂方案调整为非诺贝特 20 mg/次，每日 1 次；同时予以苯溴马隆 50 mg/次，每日 1 次降尿酸治疗。


3 个月后，患者随访结果见表 2：


表 2 患者 3 个月后随访情况

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腹部超声示轻度脂肪肝。


诊疗体会：


患者为中年 T2DM 女性患者，体重超重，合并高血脂、非酒精性脂肪肝、肝功能异常、高尿酸血症和高胰岛素血症。其中，IR 是其发病的核心和土壤。使用利格列汀、阿昔莫司及护肝药物治疗后，血糖和血脂下降仍不明显。

对于这类 T2DM 患者，在有效降糖的同时，还需要改善 IR、控制体重和肝脏保护。随着患者肝功能恢复正常，也简化了治疗方案。除了应用达格列净、非诺贝特和苯溴马隆降糖、调脂、降尿酸治疗外，还给予 PPAR 全激动剂西格列他那治疗。

西格列他钠可以改善 IR，有效持久降低 T2DM 患者的 HbA1c 和血脂控制，而且具有潜在的肝脏保护作用，不增加体重。治疗后，患者血糖进一步下降并平稳，HbA1c 由初诊时的 9.9% 降至 6.7%，TG 由初诊时的 12.86 mmol/L 降至 2.15 mmol/L。肝功能在停用保肝药物的情况下维持正常，复查腹部超声，脂肪肝由中度变为轻度，整体效果满意。

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病例二：大连大学附属中山医院 杨晓辉教授


患者女性，51岁。此次因「口干、多饮、多尿 2 年，加重伴周身乏力 1 周」就诊。

就诊前降糖方案：未使用降糖药物，仅通过饮食控制及运动治疗控制血糖。


病例分析：


● 患者肥胖，血糖控制尚可：身高 159 cm，体重 90 kg，BMI 35.59 kg/m2；FPG 8.9 mmol/L，HbA1c 6.2%，空腹 C 肽 5.51 ng/ml。

 

● 合并多个合并症/并发症：高血压史 1 年，最高血压达 160/110 mmHg，目前服用硝苯地平控释片、美托洛尔降压治疗。甲状腺功能减退病史 3 个月，服用左甲状腺素钠片 12.5 µg/日治疗。血脂谱显示 TC 5.2 mmol/L，TG 2.17 mmol/L，LDL-C 3.81 mmol/L，HDL-C 0.96 mmol/L，提示血脂异常。双下肢动脉超声示双下肢动脉硬化并斑块形成，提示糖尿病周围血管病变。颈动脉超声示双侧颈总动脉、颈动脉球部及颈内动脉内-中膜不均匀增厚，并左侧颈总多发斑块形成。心脏超声示左心房增大、二尖瓣轻度关闭不全、室间隔增厚，提示合并心血管危险因素。

 

● 合并 IR ：OGTT 示糖负荷后高胰岛素血症（表 3），简易胰岛素抵抗自测表提示 IR（表 4）。


表 3 患者 OGTT 结果

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表 4 简易胰岛素抵抗自测表

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住院期间及出院后降糖方案调整：


● 降糖方案：患者合并心血管高危因素，在生活方式干预的基础上，给予利拉鲁肽 0.6 mg/次，每日 1 次，血糖控制目标：FPG 4.4～6.0 mmol/L，餐后 2 h 血糖 6～8 mmol/L。


● 降压及调脂方案：硝苯地平控释片 30 mg/次，每日 1 次；美托洛尔片 25 mg/次，每日两次；瑞舒伐他汀 10 mg/次，每日 1 次。


● 后因患者 IR 缓解不明显，加用西格列他钠 48 mg/次，每日 1 次；利拉鲁肽增至 1.2 mg/次，每日 1 次。


随访 3 个月，患者复查情况见表 5：


表 5 患者 3 个月随访情况

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最终，患者停用利拉鲁肽，仅保留西格列他钠 48 mg/次，每日 1 次，口服。


诊疗体会：


中年 T2DM 女性患者，糖尿病病程虽短，却合并肥胖、血脂异常和高血压，具有典型的代谢综合征特征。因此，改善 IR 是治疗的根本，控制血糖、血压、血脂和减轻体重是管理目标。

使用利拉鲁肽与西格列他钠联合降糖治疗，以有效控制血糖、改善 IR，获得血糖控制、体重减轻的双重效果。在有效控糖的同时，降低患者 TG 水平，还具有潜在的肝肾保护作用。而且，患者在服用西格列他钠期间，无药物相关不良反应，安全性较高。最终，患者停用利拉鲁肽，仅保留西格列他钠治疗，糖脂代谢及体重控制良好。

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名家点评



T2DM 只降糖可不行，这个方案可以「釜底抽薪」！

李霞教授 主任医师，博士生导师

中南大学湘雅二医院 代谢内分泌科主任


• 国家代谢性疾病临床医学研究中心副主任

• 中华医学会糖尿病学分会委员

• 中华医学会糖尿病学分会 1 型糖尿病学组副组长

• 中国医师协会内分泌代谢科医师分会青年委员会副主任委员

• 湖南省医学会糖尿病学分会副主任委员


IR 和胰岛素分泌缺陷是 T2DM 最核心的两大病理机制。研究证实，IR 的发生早于 T2DM 发病，在血糖正常时就已经存在[2]。IR 常伴有高胰岛素血症，后者是代谢综合征的发病基础，可进一步引起糖、脂、尿酸等代谢功能障碍，促进慢性炎症及高凝状态的发生，以及加速动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、慢性肾脏疾病、非酒精性脂肪性肝病等疾病的形成[3]。

第一个病例非常好地体现了上述疾病特征及诊疗要点。患者体型超重，高血糖合并高血压、血脂异常和高尿酸血症；伴有非酒精性脂肪肝，且肝功能异常。这些都是典型的 IR 所导致的代谢综合征特点。此外，患者还有糖尿病肾病的早期表现，即出现了微量白蛋白尿。有研究显示，伴严重 IR 的 T2DM 患者发生糖尿病肾病事件的风险明显升高[4]。


因此，本例患者应首要考虑改善 IR 、进而改善糖脂代谢，保护肝功能。

第二个病例有一个典型的特征，肥胖且出现明显的高胰岛素血症。高胰岛素血症与 IR 之间的关系较为紧密，两者或为伴生状态。例如，肥胖人群由于脂毒性导致 IR 进而引起高胰岛素血症；消瘦或体重正常的人群首发代偿性的高胰岛素血症，因为过剩的营养物质在脂肪组织中堆积导致肥胖，一旦超过限制会产生脂毒性，也会引发 IR[5]。高胰岛素血症危害严重，往往会导致体重增加、血压升高、心血管风险增加等[5]。


本次报道的两个病例，IR 严重，合并糖、脂代谢异常和非酒精性脂肪肝是其共同特点。针对这两位患者的病例特点，缓解 IR 是治疗的当务之急。因此，降糖治疗上都采用了以新型 PPAR 全激动剂西格列他钠为基础、改善 IR 为主要手段的方案。不仅患者的血糖、血脂等代谢指标得到改善，第一个病例患者的肝酶指标也得到改善，同时第二个病例患者的胰岛素水平也显著降低。


作为首个获批上市、中国自主原创的 PPAR 全激动剂西格列他钠，采用了构象限制策略，适度均衡地激活 PPAR 三个亚型，改善 IR，也避免了传统胰岛素增敏剂增加体重和水钠潴留的不良反应，从而达到疗效、安全性的双向平衡[6]。目前，西格列他钠已纳入 2022 国家医保目录，相信会为更多 T2DM 患者带来治疗获益。


本文仅供医疗卫生等专业人士参考


内容审核：马腾
项目审核：周洁

题图来源：图虫创意


参考文献

[1]. 宋林阳, 胡依萌, 徐焱成, 等.  胰岛素抵抗的再认识[J]. 中华糖尿病杂志, 2022, 14(12) : 1341-1347.

[2]. Ferrannini E, Gastaldelli A, Iozzo P. Pathophysiology of prediabetes[J]. Med Clin North Am, 2011, 95(2):327-39, vii-viii.

[3]. 中国老年医学学会内分泌代谢分会. 中国老年2型糖尿病胰岛素抵抗诊疗专家共识（2022版） [J]. 中华全科医师杂志, 2022, 21(11) : 1013-1029.

[4]. Ahlqvist E, Storm P, Käräjämäki A, et al. Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes: a data-driven cluster analysis of six variables[J]. Lancet Diabetes Endocrinol 2018, 6(5): 361-369.

[5]. 吕雪, 方琨, 郝文卿, 等. 不同人群持续性高胰岛素血症的相关危害及其应对策略[J].临床荟萃, 2020, 35(12):1120-1125.

[6]. Ji L, Song W, Fang H, et al. Efficacy and safety of chiglitazar, a novel peroxisome proliferatoractivated receptor pan-agonist, in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial (CMAP)[J]. Science Bulletin, 2021, 66(15):1571-1580.

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