中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)孙自敏教授课题组在国际学术期刊《Mediterranean Journal of Hematology and Infectious Diseases》发表研究结果，该研究证实西达本胺联合FLAG方案提高了R/R AML患者的疗效、有利于桥接造血干细胞移植、进一步提高患者的生存，备受国内外关注。
CCMTV临床频道•血液科特邀孙自敏教授、姚雯教授共同为大家详细解读这项研究成果、畅谈西达本胺联合方案在临床的应用价值。
尽管在过去十年中急性髓细胞白血病(AML)的治疗取得了显著进展，但仍有10%~40%的患者经过标准诱导化疗仍未达到完全缓解(CR)，并且50%~70%的首次诱导治疗获得CR的患者仍有复发风险。异基因造血干细胞移植(HSCT)是复发后获得CR患者最有效的治疗策略，移植前需采用挽救性化疗方案以减轻白血病负担。
FLAG方案（氟达拉滨、阿糖胞苷联合粒细胞集落刺激因子）一般作为复发/难治性AML（R/R AML）患者再诱导治疗的首选。有研究显示，在FLAG方案基础上联合其他特定药物（如伊达比星、吉妥珠单抗等）可进一步提高缓解率。
西达本胺是微芯生物自主研发的、新一代组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi），已在国内获批用于治疗外周T细胞淋巴瘤。有机制研究证实西达本胺与阿糖胞苷具有协同作用，可增强阿糖胞苷对于AML细胞的凋亡作用。我们的研究显示，西达本胺联合FLAG方案（Chi-FLAG）提高了R/R AML患者的疗效，为桥接HSCT提供了更大的可能。
研究共纳入14例R/R AML患者，平均年龄为28岁(年龄范围为14~52岁，4例女性，10例男性)。
Chi-FLAG方案给药：D1、D4、D8、D11，口服西达本胺30mg；D4-D8，给予氟达拉滨30mg/m2、阿糖胞苷2g/m2；在氟达拉滨给药之前，给予G-CSF 5~10g/kg，直到中性粒细胞计数恢复。
1.患者基线特征
14例R/R AML患者中，6例为难治性，7例为第1次复发，1例为第2次复发。根据ELN分组，低风险组有8例患者，其中6例伴(8；21)(q22；q22)易位、1例伴NPM1突变、1例伴CEBPA双重突变；中等风险组有4例患者，其中1例伴t(8；21)(q22；q22)易位及C-kit突变、1例伴NPM1 FLT3-ITD突变；高风险组有2例患者，均伴FLT3-ITD突变。
2.Chi-FLAG方案缓解率
14例患者的CR率为57.1%（8/14），ORR率为57.1%。其中，6例难治性AML患者的CR率为50%（3/6）；首次复发的7例患者中，5例达到CR（71.4%）。
难治性AML患者与复发AML患者的CR相似(62.5% vs. 50%；P = 1.000)。低、中、高风险组患者的CR分别为75.0%、50.0%和0.0%(P = 0.152)。
3.桥接异基因造血干细胞移植
14例患者中，9例（9/14,64.3%）桥接异基因造血干细胞移植（HSCT），平均年龄为22岁（14~52岁），其中4例为中/高风险组、5例合并其他疾病；移植前6例患者为CR、3例为NR。移植后的1年OS为77.8%，1年无病生存率为66.7%。
Kaplan-Meier生存曲线结果显示，桥接移植患者的1年总生存率(OS)显著高于未移植的患者(77.8% vs. 20%，p = 0.001)。所有患者的1年OS为55.6%。
4.Chi-FLAG方案的安全性
最常见的不良反应是疲劳和恶心，另外还有继发于肺炎的败血症、不明原因的中性粒细胞减少性发热和血小板减少症等。没有患者在治疗后30天内死亡。与NR患者相比，CR患者未观察到明显的毒性差异。
Chi-FLAG方案是目前临床研究中，第一个西达本胺单药联合化疗治疗R/R AML有效的方案，其耐受性良好，总体CR率达57.1%，高于FLAG方案（33.3%）以及高剂量阿糖胞苷联合米托蒽醌方案（44%）或不联合米托蒽醌方案（32%）；尽管Chi-FLAG方案总体CR率与FLAG-Ida方案相当（57.1% vs. 51%），但其治疗相关死亡率明显低于后者(0% vs. 9%)。总的来说，Chi-FLAG方案初步显示出在R/R AML患者中有希望的应用前景。
Chi-FLAG方案或对中/高风险的R/R AML患者疗效更明显，可作为桥接HSCT的治疗、进一步提高R/R AML患者的生存。我们的研究显示，中/高风险患者的OS与低风险患者的相当（50.0% vs. 60.0%，p=0.750）；64.3%的患者接受了移植，其OS率显著高于未接受移植的患者（77.8% vs. 20.0%）；且我们研究中所有患者的OS率略高于既往R/R AML患者的OS率（55.6% vs. 22.0%）。
本研究的样本量略少，未来将扩大样本量做深入探究；我们也计划设计西达本胺联合分子靶向药的前瞻性试验，进一步发掘西达本胺的潜在价值。
西达本胺是全球首个亚型选择性HDAC口服抑制剂，属于选择性的表观调控药物。中国人民解放军总医院于力教授团队和苏州大学附属第一医院吴德沛教授团队曾分别开展西达本胺+去甲基化药物和预计方案联合治疗复发难治性AML的临床研究，结果证实能够显著提高复发难治AML经去甲基化药物联合化疗治疗的CR率，并且耐受性良好。我中心开展的这项西达本胺+FLAG治疗复发难治性AML的临床探索，CR率达57.1%，其中首次复发性患者CR率71.4%，难治性患者CR率可达50%，证实西达本胺能够提高强化疗方案对复发难治AML的再诱导治疗疗效，说明西达本胺与化疗药物联合在复发难治性AML治疗中有不错的前景。为进一步证实该项研究的结束，后续应扩大样本量，设计对照研究，为复发难治性AML的治疗提供更加有力的临床证据。
孙自敏 教授
主任医师、二级教授、博士生导师
中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）血液科学术主任
安徽省第一届、第二届江淮名医、享受国务院政府津贴
中科大生科院《血液和细胞治疗》研究所名誉主任
《血细胞研究及应用》安徽省重点实验室实验室副主任
中华医学会血液学分会第九届常务委员
中华医学会血液学分会实验学组副组长
安徽省血液内科质量控制中心主任
中国免疫学会血液免疫分会副主任委员
专业特色：造血干细胞移植，特别是脐血移植单中心完成非血缘脐血移植1500余例；发表专业论文350余篇，SCI论文100余篇
姚 雯 教授
副主任医师 博士
中国科技大学附属第一医院（安徽省立医院）血液内科
中华医学会血液学分会中西医结合学组委员
中国妇幼保健协会脐带血应用专业委员会青年学组组员
安徽省医学会血液学分会第七届委员会红细胞疾病学组成员
安徽省抗癌协会血液病免疫与靶向治疗专业委员会委员
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