黄慧强教授、高岩副教授：表观免疫助力提升初治ENKTL 治疗效果

第17届国际恶性淋巴瘤会议于2023年6月13日至17日在瑞士卢加诺举行，作为全球最大的恶性淋巴瘤国际会议，大会云集了全球淋巴瘤领域顶级专家学者，分享淋巴瘤基础、转化医学、临床等最前沿的研究成果。本次会议上，西达本胺联合信迪利单抗（SC）序贯P-GemOx新型诱导疗法治疗新诊断ENKTL的研究公布了更新结果。CCMTV特邀该研究团队中山大学附属肿瘤医院黄慧强教授和高岩教授就表观免疫方案在西达本胺免疫联合方案治疗早期和晚期ENKTL的应用前景进行展望。

CCMTV问题一：从SCENT研究开始，表观免疫方案在ENKTL上的应用一直是您的团队关注并持续在探索的方向，请您谈一谈几年前您是如何关注到这个领域的？

黄慧强教授：

1.近年来，PD-1单抗治疗RR NKTL在全球范围得到关注，但国内外单药治疗疗效，ORR缓解率在40-50%，CR率在20%左右，且缓解持续时间短；

2.中山大学肿瘤医院探索了西达本胺单药治疗既往多种门冬酰胺酶方案治疗无效的RR ENKTL的有效性及安全性，CR率为33.3%，ORR为50%；CR患者维持时间较长。

3.已有临床前研究发现PD-1单抗联合西达本胺可建立强烈的免疫应答，主要的机理是增加肿瘤PD-L1表达，另外，西达本胺可减少T细胞耗竭，增加肿瘤细胞MHC抗原表达，也可促进T细胞向肿瘤微环境迁移，最终激活T细胞功能，有利于建立持久强烈的免疫应答。这些基础研究为临床研究的设计提供了思路和依据；

4.我们团队2018年启动表观免疫方案在RR ENKTL上的临床研究，并在2020年ASH会议上首次口头报道了信迪利单抗联合西达本胺治疗RR ENKTL的研究结果，CR率提高到48.6%，中位PFS及中位OS明显高于过往的常规治疗，国内外首次临床证实了PD-1单抗联合HDACi在RR ENKTL中的抗肿瘤活性和安全性，并发现表观免疫方案CR患者可以长时间维持；

5. 如今，表观免疫联合方案已广泛应用于多种淋巴系统肿瘤，在实体肿瘤中也有越来越多的临床探索，并且取得了令人鼓舞的疗效。可以预见，表观遗传学未来将在肿瘤免疫治疗中占据越来越重要的地位，对“表观免疫治疗”更深入、更广泛的探索，将进一步推动我们对这一新兴理念的认识，并为临床治疗带来更多创新且高效的治疗方案。

CCMTV问题二：此次您在lugano展示的研究成果“SC序贯P-GemOx新型诱导疗法治疗新诊断ENKTL”，作为主要研究者，请您谈一下这项研究设计的初衷。

黄慧强教授：

初治早期ENKTL采用放疗联合全身性含门冬酰胺酶化疗，疗效可以有所提高。此外，基于我们SCENT的临床研究结果，对于早期患者，联合表观免疫方案，通过免疫预激机制，有可能达到提高常规抗肿瘤的效果，甚至减少化疗的暴露，降低治疗毒性，是非常值得探索的方向。

初治晚期ENKTL目前仍是以门冬酰胺酶类药物为中心的化疗方案为主，但仍有较高的复发率，甚至联合自体干细胞移植均未能获得足够令人满意的远期疗效，一旦患者在“含门冬酰胺酶的化疗方案”治疗后复发，则难以找到第二个比较有效的治疗方案。前面提到的SCENT研究首次证实了PD-1单抗联合HDACi联合可产生较好的协同作用，在复发或难治性ENKTL治疗中有令人鼓舞的抗肿瘤活性和较好的安全性。基于SCENT研究结果，因此，我们进一步开展了信迪利单抗联合西达本胺治疗新诊断ENKTL患者中疗效和安全性的的SCENT2临床研究。

CCMTV问题三：以往ENKTL的诱导方案离不开化疗，信迪利单抗联合西达本胺序贯P-GemOx新型诱导疗法实现了部分的“无化疗”，请您简要介绍一下本研究的设计？

高岩副教授：

研究纳入符合条件的初诊ENKTL患者（ECOG评分≤2；至少一个可测量或可评估的病变）。

所有患者均先接受2-3个周期的信迪利单抗（200mg）联合西达本胺（30mg，每周两次）。I-II期患者，给予2个周期SC联合方案，序贯2-4个周期P-GemOx治疗，随后行受累野放疗（IFRT）；III-IV期患者采用3个周期SC治疗，序贯3-6个周期P-GemOx治疗。

主要研究终点是SC治疗后和全程治疗后的有效率（ORR），关键次要终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性。

CCMTV问题四：2021年ASH年会上，该研究首次报告了初步结果即惊艳全场，此次数据更新后又取得了哪些研究结果？

高岩副教授：

研究纳入42例符合条件的患者，中位年龄为47.5岁（范围：20-81岁），16例（38%）为III-IV期，15例（31%）患者PINK-E评分≥3。对所有患者进行了疗效评估。

26例I-II期患者经SC方案诱导治疗后，ORR达81%（21/26），CR率为69%（18/26），2周期SC后，94%（17/18）的CR患者选择继续SC治疗，而未接受P-GemOx方案化疗。联合IFRT后，CR率达96%（25/26）。16例III-IV期患者经SC方案诱导治疗后，ORR达56%（9/16），CR率为13%（2/16）。10例患者后续接受了P-GemOx方案化疗，全程治疗后ORR达81%（13/16），CR率达69%（11/16）。

中位随访24.1个月，2年PFS率/OS率分别为76%和78%，其中I-II期患者2年PFS率/OS率均为88%，III-IV期患者2年PFS率/OS率分别为63%和56%。

安全性方面，40名（95.2%）患者报告了与治疗相关的不良反应（TRAEs）。最常见的TRAEs（≥10%）为中性粒细胞减少（43%）、血小板减少（38%）、转氨酶升高（29%）和贫血（24%）。最常见的3级TRAEs为转氨酶升高（10%），未发生4级TRAEs。

CCMTV问题五：请您简要介绍一下该研究结果对ENKTL治疗的意义？

高岩副教授：

“Chemo-free”治疗模式是近年来淋巴瘤领域重要的探索方向，以小分子靶向药物为基础的无化疗方案已在惰性淋巴瘤治疗中得到了广泛的尝试。

本研究证明了“去化疗”的SC方案在新诊断ENKTL，尤其是早期ENKTL中的疗效，且安全性良好，减少了化疗的毒性。

西达本胺联合信迪利单抗的新型治疗模式，改变了既往临床治疗ENKTL主要应用化疗、放疗的局限性。除用于ENKTL治疗外，也值得在其他亚型淋巴瘤中进一步探索。

CCMTV问题六：请您谈谈ENKTL治疗未来的趋势与方向？

黄慧强教授：

过去二十年ENKTL患者的生存率显著提高，主要归功于放疗技术的进步和含Asp化疗的引入。通过免疫靶向治疗提高疗效、降低毒性，是未来的发展的主要方向。如在早期治疗中加入HDACi和免疫检测点抑制剂后，可能使化疗暴露量减少、放疗疗效提高；在晚期治疗中，在现有的含培门冬酶方案基础上，联合免疫靶向方案，有望使复发率下降，使患者生存期更长。

CAR-T细胞治疗也是一个发展方向，CAR-T细胞治疗在B细胞淋巴瘤上取得了成功，但在NK/T细胞淋巴瘤中的研究刚刚开始。

未来应更多地优化Asp和免疫治疗、HDACi等的联合使用，最大限度提高疗效和减少毒性，探索克服对Asp和免疫治疗耐药的方法。

目前免疫靶向治疗在ENKTL临床探索如火如荼，取得了长足的进步，带来临床疗效的提升，但仍需进一步的探索积累。