周辉教授、李亚军教授：西达本胺联合方案序贯放疗一线治疗早期高危结外NK/T细胞淋巴瘤CR率达100%

2023年6月8-11日第28届欧洲血液学协会年会（EHA2023）在线下（德国法兰克福）及线上火热召开。EHA是全球血液工作者的盛会，全球最前沿的研究进展在此展示交流。湖南省肿瘤医院周辉教授团队领衔的西达本胺、替雷利珠单抗和培门冬酶（CTP方案）联合放疗一线治疗高危Ⅰ期和Ⅱ期结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）患者前瞻性Ⅱ期临床研究（NCT04414969）在EHA2023会上进行壁报展示交流，研究结果显示以西达本胺为基础的CTP方案联合放疗方案一线治疗高危Ⅰ期和Ⅱ期ENKTL患者CR率达100%，展示出该方案良好的疗效。

为此CCMTV·血液频道特邀湖南省肿瘤医院周辉教授、李亚军教授进行专题采访，为大家深入解读该研究及早期ENKTL治疗。

ENKTL是一种进展迅速、恶性程度高、预后差的结外淋巴瘤亚型，发病机制尚不完全清楚，约80%的NK/T细胞淋巴瘤原发于鼻腔。初诊时，70%~80%的患者为Ⅰ~Ⅱ期，20%~30%为Ⅲ~Ⅳ期。

临床上治疗ENKTL的方法多样，但目前为止尚无标准的治疗方案。早期NKTCL需要进行风险分层治疗，Ⅰ期无危险因素，单纯放疗即可取得较好的效果。Ⅰ期伴有高危因素及Ⅱ期的患者，放疗和化疗综合治疗是标准治疗，单纯放疗或单纯化疗都存在高的进展和复发风险。早期ENKTL接受综合治疗时，有诱导化疗序贯放疗、夹心放化疗或放疗后序贯辅助化疗等，目前诱导化疗序贯放疗是临床最多选择的模式。早期ENKTL即使诱导化疗达到完全缓解，仍有很高的复发率，总生存率还有待进一步提高，其一线治疗还存在较大的未满足临床需求。

近年来，ENKTL的治疗发展迅速。随着免疫治疗的发展，PD-1在ENKTL组织中高表达，研究显示多个免疫检查点抑制剂在复发/难治的ENKTL中表现出来了良好的活性；像PD-1及PD-L1都取得极佳的临床疗效。组蛋白去乙酰化酶抑制剂可通过提高组蛋白乙酰化来启动基因转录，从而在癌细胞中诱导不同的细胞毒性作用。西达本胺是HDAC1、2、3和10的亚型选择性抑制剂，还干扰PI–3K/Akt/mTOR和MAPK信号传导并抑制细胞增殖。多项研究表明西达本胺单药治疗复发难治性ENKTL患者有效，联合免疫检查点抑制剂时更有强效协同作用机制及优异的临床表现。Ⅰ期伴有危险因素及Ⅱ期ENKTL的治疗存在巨大未满足的临床需求，因此我们开展了一个前瞻性研究，探索CTP联合放疗在这类患者中一线治疗的疗效及安全性，旨在探索一条低毒高效的早期高危ENKTL治疗之路。

从结果看西达本胺的联合方案一线治疗伴高危因素Ⅰ期及Ⅱ期的ENKTL患者，表现出了良好的疗效及安全性，CR率达100% ，可作为该类患者的一线治疗的新选择。

入选初治经病理诊断为ENKTL的患者，基于Ann Arbor分期系统分类，纳入伴有至少一个高危因素的Ⅰ期和Ⅱ期患者。（对于I期，患者应具有以下一项或多项危险因素：①广泛局部浸润和/或骨质破坏：侵犯眶内壁或底壁、眶尖、侵犯眼眶内容物、上颌窦、蝶窦、额窦或筛窦、硬腭、筛板、鼻咽、斜骨。⑤EBV-DNA>正常值上限；⑥B症状）患者首先接受四个周期的诱导治疗，西达本胺(20 mg PO，BIW)，替雷利珠单抗(200 mg iv，D1)和培门冬酶(2000 U/m² im，D1)；21天/周期。评估为PR或CR的患者接受序贯调强放射治疗，然后再进行两个周期的诱导治疗。主要研究终点是完成六个周期的诱导治疗后的CR率和ORR。次要研究终点是PFS，OS和安全性。

从2020年3月-2022年3月期间，招募了37名患者，20名为Ⅰ期有高危因素患者，其余17名为Ⅱ期患者，中位年龄为51岁。28例患者在放疗前至少获得一次疗效评估，其ORR为89.3%，CR率为71.4%。最终完成CTP+放疗治疗方案的24例患者，其CR率为100%。在可评估疗效的28例患者中，中位随访时间为24.1个月，中位PFS和OS均未达到。2年PFS率及OS率均为85.7%（见下图）。整体不良反应可控，常见的毒性反应包括消化道毒性、血液学毒性和免疫相关的毒性，以1-2级的为主，3-4级的不良反应发生率低。

早期ENKTL患者基于含门冬酶为基础的化疗方案联合放疗治疗后临床总体有效率尚可，但是亚组分析表明，其早期中高危和高危ENKTL，无论是近期疗效和还是远期生存都不够理想，CR率约为40%-50%，5年OS率不到60%，这部分患者的疗效仍有很大的改善空间。本研究在方案设计上面，保留了门冬酰胺酶这个最重要的化疗药物，去掉了其他化疗药，同时增加HDACi和免疫检查点抑制剂，以期达到提高疗效减少化疗药物的毒性反应的目的。从研究的初步结果，我们看到CTP方案联合放疗一线治疗有高危因素的Ⅰ期和Ⅱ期ENKTL，患者CRR、ORR很高，2年的PFS、OS均好于文献报道历史数据。初步表明该方案的有效性得到验证，为该类患者的一线治疗提供了循证医学证据。在这个研究中，我们还探索了CTP方案的安全性，整体不良反应以1-2级为主，且可控，在安全性方面进行了论证。

CTP方案联合放疗可作为ENKTL患者的一线治疗新选择，下一步我们将继续第二阶段的研究，扩大样本量、优化治疗方案，同时邀请更多中心参与，进一步验证该方案的疗效和安全性。

我们探索了CTP方案联合放疗在Ⅰ期伴有危险因素及Ⅱ期的一线治疗，患者CR率及ORR均高，不良反应可控，初步表明在高危Ⅰ期和Ⅱ期ENKTL患者中有效，可作为有效治疗选择，希望这样一个低毒、高效的方案在临床应用中，让更多NK/T细胞淋巴瘤患者获益。期待更多的血液同行和企业能开展关于西达本胺更多的相关临床研究，探索西达本胺在ENKTL或更多治疗领域的临床运用，为患者带来更佳的生存获益。