双表达弥漫大B细胞淋巴瘤（DE-DLBCL）侵袭性强，异质性强，一线治疗反应率低，预后通常较差，极易发展为复发/难治性DLBCL1，在淋巴瘤诊疗进入精准化个性化的今天，逐渐引起医学界的广泛关注。HDACi西达本胺目前已完成初治DE-DLBCL的III期注册临床研究期中分析，CR率已证实获益，生存数据持续随访中，进一步确证了其对DE-DLBCL的治疗价值。值此之际，医脉通诚邀上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅教授和许彭鹏教授接受采访，分享DE-DLBCL的诊疗现状及其最新研究进展。
1医脉通：DE-DLBCL具有高度侵袭性，患者预后普遍较差，近年来成为研究热点，请您为我们介绍一下DE-DLBCL治疗现状。
DE-DLBCL有Myc和Bcl-2蛋白的双表达，大部分患者经传统免疫化疗方案R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松）治疗预后不佳。如果患者没有达到完全缓解（CR），即使进行自体干细胞移植效果仍差强人意。但目前涌现了很多新型治疗药物和方法。我们在II期临床研究中发现西达本胺联合R-CHOP方案（CR-CHOP）可以显著提升DE-DLBCL的疗效。同时我们也开展了DE-DLBCL的转化医学研究，发现DE-DLBCL潜在的分子异质性，这群患者具有不同的信号通路和免疫微环境特征，但都对表观遗传调控有所应答，这为将来表观遗传学联合免疫治疗的方案提供了新的思路和依据。
2医脉通：为了更好的提供治疗方案，有必要对双表达淋巴瘤（DEL）的生物学特征进行深入研究，第17届国际恶性淋巴瘤会议（ICML）上，发布了DEL的分子亚型及其治疗方案的最新研究数据，请您为我们解读一下此项研究。
我们对156例DEL患者的肿瘤样本转录组进行无监督聚类，同时与160例Myc和Bcl-2蛋白双阴性患者相比，从基因组、转录组学和肿瘤微环境改变等多个维度进行整合分析，建立临床前模型，主要研究目的为探究HDACi西达本胺联合阿霉素对各DEL亚型的影响。
研究发现DEL的3个分子亚型，即集群1（C1，n=48）、集群2（C2，n=63）和集群3（C3，n=45），它们具有PIM1和MYD88的反复高频突变，以及NF-kappa B信号通路的上调。此外，C1的特征是KMT2D突变，T细胞受体信号通路上调，肿瘤微环境中耗竭的CD8+T细胞和M2巨噬细胞浸润增加。C2和C3均以CD79B突变和B细胞受体（BCR）信号通路上调为特征，但在致癌转录因子上存在差异，C2为REL家族，C3为POU家族。西达本胺联合阿霉素既可以靶向C1的免疫细胞功能障碍，也使得C2和C3染色质关闭和BCR信号通路相关靶基因下调。说明西达本胺联合方案对DEL中各个分类的宏观调控作用。
此项研究揭示了DEL不同的遗传、转录和微环境特性，并强调了靶向HDAC的表观遗传治疗方法2。
3医脉通：西达本胺是我国自主研发的首个亚型选择性HDACi，请您为我们谈谈其在DEL临床治疗中取得了哪些进展？目前在DEL领域有哪些临床结果和研究数据？
我们团队开展了一项前瞻性、单臂、开放性II期研究探索了西达本胺联合R-CHOP方案治疗初治DLBCL的疗效和安全性，该研究共纳入49例老年高危患者，其中DEL患者12例。研究结果显示CR-CHOP方案治疗后，12例（100%）DEL患者均达到CR，2年PFS率和OS率分别为83%和92%。该研究结果提示CR-CHOP方案可有效改善DEL患者的预后，且患者耐受性好3。
基于以上研究取得的良好疗效和安全性结果，我们团队与朱军教授合作，联合全国43家淋巴瘤诊疗中心，开展了一项前瞻性III期随机双盲安慰剂对照的注册性临床研究，主要探索CR-CHOP对比R-CHOP方案对于新诊断DEL患者的疗效和安全性，目前已获得CR率的显著获益及无事件生存期（EFS）的明确趋势，相信会为DEL患者带来新的希望。
4医脉通：对于DEL的生物学探索和临床治疗都取得了一定的成果，未来针对DEL的精准化治疗，还有哪些方向值得我们关注？
DEL异质性强，基于基因的精准分型和治疗是DEL实现个性化治疗的主要途径。我们团队从基因组学、转录组学和肿瘤微环境改变等多个层面来探索和整合他的前期的临床模型，也已经充分的显示了HADCi西达本胺联合阿霉素对于各个亚群DEL的综合宏观调控作用。
目前在赵维莅院长的带领之下，我们发起了一项基于DLBCL不同的基因分型的临床研究，我们开发了一套简化的分子分型的基因算法，并且定义了不同的基因亚型。这两项工作在未来还会进一步的整合，最终将实现DEL患者更加精准的分层和个性化的治疗方案的选择4。
淋巴瘤治疗已经迈入了精准化个性化治疗方案的时代，因此关于疾病本身的研究要围绕机制和基因特征展开。我们团队对DLBCL的基因组学进行了多项研究，希望能够阐明疾病发展的机制，进一步明确治疗的靶点，从而根据基础理论的支持，指导临床研究的设计和实施。我们看到西达本胺在治疗机制方面已经取得了较为明确的结果，III期临床研究的成果也即将公布。未来希望以此为研究数据为基础，为广大临床工作者提供新思路，开发更多安全有效的联合治疗方案，推动DEL诊疗的规范化。
赵维莅教授和许彭鹏教授详细分析了西达本胺在DEL领域的机制和研究进展，并设想了未来DEL的治疗发展方向。目前以西达本胺为基础的治疗方案已经取得了初步的临床研究结果，随着新研究数据的公布，将为DEL患者的治疗带来更多新选择。
赵维莅 教授
-
上海交通大学医学院附属瑞金医院
-
主任医师，教授，博士生导师
-
国家杰出青年科学基金获得者
-
教育部长江学者特聘教授
-
科技部万人计划领军人才
-
百千万人才工程国家级人选
-
上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长
-
上海市重中之重临床医学中心主任
-
上海血液学研究所常务副所长
-
上海交通大学医学院附属瑞金医院血液内科常务副主任
-
中华医学会血液学分会副主任委员，淋巴细胞疾病学组组长
-
中国病理生理学会理事
-
中国实验血液学会秘书长、常委
-
中国临床肿瘤协会抗淋巴瘤联盟副主席
-
致力于淋巴细胞恶性疾病的临床和基础研究，以通讯/第一作者在《CANCER CELL》、《NATURE GENETICS》、《BLOOD》、《MOLECULAR CANCER》、《SIGNAL TRANSDUCT TARGET THER》、《J HEMATOL ONCOL》、《LANCET HAEMATOL》、《CLIN CANCER RES》等国际权威杂志发表文章100余篇，总影响因子超过1200分。相关成果获国家科技进步二等奖，教育部自然科学一等奖、科技进步一等奖、华夏医学科技奖一等奖和上海市自然科学牡丹奖（第一完成人）
-
获国家发明专利13项，主持国家科技部重点研发计划、863 重大项目、国家自然科学基金重点项目多项。先后荣获 “全国卫生系统先进工作者”、“全国三八红旗手”、中国青年女科学家奖、EBMT青年领袖奖、谈家桢生命科学奖、上海市科技精英等多项荣誉
许彭鹏 教授
-
上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科副主任医师
-
医学博士，硕士生导师
-
美国内布拉斯加大学医学院访问学者
-
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组秘书
-
中国临床肿瘤学会抗白血病及抗淋巴瘤联盟青年委员
-
上海市抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会副主委
-
上海市医学会血液学分会青年委员
-
上海市血液内科临床质量控制中心秘书兼评审专家
-
上海市第八批援藏干部人才，曾任西藏自治区日喀则市人民医院血液科主任、中心实验室副主任
-
主持国家自然科学基金及上海市卫健委、教委基金项目
-
第一或通讯作者在《柳叶刀血液学》等国际知名期刊发表论文20余篇
参考文献：
[1]逯亚晓,张婷婷,王先火,等.双表达淋巴瘤的诊断及治疗进展[J].中国肿瘤临床,2021,48(09):472-477.
[2]Z. Shi, Y. Fang, P. Xu, et al. Molecular heterogeneity of BCL2/MYC double expressor lymphoma underlies sensitivity to histone deacetylase inhibitor. ICML, Pages 300-301, 2023.
[3]Zhang MC, Fang Y, Wang L, Cheng S, et al. Clinical efficacy and molecular biomarkers in a phase II study of tucidinostat plus R-CHOP in elderly patients with newly diagnosed diffuse large B-cell lymphoma. Clin Epigenetics. 2020 Oct 23;12(1):160.
[4]Shen R, Fu D, Dong L, et al. Simplified algorithm for genetic subtyping in diffuse large B-cell lymphoma. Signal Transduct Target Ther. 2023 Apr 10;8(1):145.