审校：哈尔滨血液病肿瘤研究所 马军
复发/难治外周T细胞淋巴瘤（R/R PTCL）的治疗是临床研究的重点与难点。近期，一项探讨西达本胺治疗R/R PTCL安全性、有效性和生存益处的中国真实世界研究发表于Frontiers in Oncology，文章的通信作者为哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授、上海交通大学附属瑞金医院沈志祥教授和北京大学肿瘤医院朱军教授。
研究背景
PTCL是一组少见、异质性大、侵袭性强的成熟T和NK细胞肿瘤，预后不佳。2016年修订的WHO淋巴肿瘤分类中描述了PTCL的27种亚型。PTCL在西方国家占非霍奇金淋巴瘤的10%～15%，在我国约占25%～30%。此外，PTCL在中西方的亚型分布也不同。在中国，PTCL最常见的亚型是结外NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL），鼻型，其次是PTCL-非特指（PTCL-NOS）、间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）和血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）。
未强化的常规化疗治疗R/R PTCL的失败率和复发率较高。各种新型靶向药已被深入研发，如组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂。西达本胺是一种新型的本甲酰胺类HDAC抑制剂，可阻断I类HDAC的催化口袋，并选择性抑制HDAC1、2、3和10的活性。西达本胺治疗R/R PTCL的II期研究ORR为28%，真实世界研究ORR为39%。本研究是一项单臂、开放标签、回顾性、上市后观察研究，旨在评估含西达本胺的治疗方案对R/R PTCL的安全性、有效性和生存获益。
研究方法
自2015年2月至2017年12月，本研究纳入了全国186个研究中心的R/R PTCL患者。主要纳入标准如下：复发/难治的经组织病理学诊断的PTCL亚型，接受含西达本胺治疗的持续时间超过6周。单药治疗为西达本胺30 mg每周两次口服。联合治疗中的用法为西达本胺20-30mg每周两次的持续用药或由临床医生调整。
Lugano标准用于评估疗效。ORR定义为达到CR和PR的患者比例。OS定义为自西达本胺开始服用至死亡或最后随访（2018年6月）的时间。CTCAEv4.03用于AEs的分级。
队列特征
本研究共纳入548例R/R PTCL患者，中位年龄为57岁（范围18-89岁），男女比为1.6:1。超过一半的患者接受了含西达本胺的联合治疗，主要与细胞毒药物联用。
有效性：各病理亚型
整个队列的ORR和CR率分别为66.2%和23.4%。各病理亚型中，AITL的ORR最高（75.1%），其次是ALCL（70.7%）、PTCL-NOS（61.4%）和NKTCL（53.0%）。各亚型的CR率自20%到30%不等，但无统计学差异。
有效性：单药vs联合
西达本胺联合治疗的ORR高于单药治疗（73.2% vs 58.6%，P<0.001），但两组的CR率相似（25.4% vs 21.1%）。在单药治疗的261例患者中，55例（21.1%）获CR，98例（37.5%）获PR，80例（30.7%）获SD。在联合治疗的287例患者中，73例（25.4%）获CR，137例（47.8%）获PR，49例（17.0%）获SD。不同联合方案的CR率或ORR无统计学差异。
安全性
西达本胺单药治疗最常见的AEs为中性粒细胞减少（46.7%），联合治疗最常见的AEs为疲乏（89.2%）。最常见的3-4级AEs是中性粒细胞减少。联合治疗的AEs发生率和严重程度明显高于单药治疗。随访期间未见非预期AEs。
生存数据：各病理亚型
随访期间共有260例患者死亡。整个队列的中位OS为15.1个月（范围12.9～17.4个月），预期1年和2年OS率分别为57.9%和35.8%。不同亚型中，AITL组的预期1年和2年OS率分别为64.2%和45.4%；ALCL组分别为50.7%和27.7%；NKTCL组分别为41.8%和14.5%；PTCL-NOS组分别为54.2%和32.0%；其他亚型组分别为65.4%和41.4%（P<0.001）。生存获益取决于治疗反应，达CR、PR、SD和PD的患者的预期1年和2年OS率分别为90.4%和69.4%、58.1%和36.1%、39.7%和8.7%、12.2%和6.5%（P<0.001）。
生存数据：单药治疗
中位随访时间为4.9个月。单药治疗的所有患者预期1年和2年OS率分别为58.0%和36.5%，其中，AITL组分别为58.8%和42.5%；ALCL组分别为46.0%和23.0%；NKTCL组分别为48.5%和27.0%；PTCL-NOS组分别为56.4%和31.8%；其他亚型组分别为67.2%和56.0%（P=0.352）。达CR、PR、SD和PD的患者预期1年和2年OS率分别为95.3%和77.5%、53.8%和34.9%、47.7%和10.1%、10.3%和0（P<0.001）。
生存数据：联合治疗
联合治疗的所有患者的预期1年和2年OS率分别为57.3%和35.2%，其中，AITL组分别为68.3%和47.8%；ALCL组分别为43.2%和28.8%；NKTCL组分别为32.2%和7.4%；PTCL NOS组分别为51.8%和32.0%；其他亚型组分别为64.5%和45.2%（P=0.001）。达CR、PR、SD和PD的患者预期1年和2年OS率分别为86.7%和63.4%、60.2%和37.1%、27.5%和0、13.9%和4.6%（P<0.001）。
讨论与展望
前期研究表明HDAC抑制剂对R/R PTCL具有显著的治疗潜力。在一项纳入131例患者的II期研究中，罗米地辛的中位起效时间为1.8个月，ORR为25%，CR率为15%。在真实世界研究中，罗米地辛的ORR为33%，CR率为12.5%，中位反应持续时间（DOR）为13.4个月。一项II期研究表明，贝利司他的ORR为25.8%，CR率为10.8%。本研究中，接受含西达本胺治疗的所有患者的ORR为66.2%。值得注意的是，各病理亚型中AITL的疗效最好，ORR为75.1%，CR率为29.9%。AITL具有肿瘤T细胞中表观遗传修饰因子高频突变的特点，从而解释了西达本胺对其的显著疗效。此外，西达本胺的治疗效果似乎优于普拉曲沙（治疗R/R PTCL的ORR为29%，CR率为11%），但劣于维布妥昔单抗（治疗ALCL的ORR为86%，CR率为57%）。因此，HDAC抑制剂对于特定病理亚型的治疗优势需要进一步的研究。
接受挽救化疗的R/R PTCL患者的预期生存很差。一项回顾性研究表明，首次复发的PTCL患者化疗后的中位OS为6.5个月。相比之下，HDAC抑制剂的优势更明显。罗米地辛的中位DOR为28个月，中位PFS为29个月，其中达CR≥12个月的患者生存获益更大。本研究中，接受含西达本胺治疗的所有患者的中位OS为15.1个月，获得CR患者的2年OS率为69.4%，西达本胺明显改善了R/R PTCL患者的长期生存。
西达本胺的耐受性良好，大多数AEs为1-2级血液学毒性，包括血小板减少、中性粒细胞减少和贫血。在接受联合治疗的患者中，AEs略有增多，但均可控。本研究进一步证实了西达本胺单药治疗或联合其他化疗的安全性。
研究结论
西达本胺治疗R/R PTCL患者的有效性良好，安全性可控。西达本胺联合化疗能够为R/R PTCL患者带来生存益处。
Liu W, Zhao D, Liu T, et al. A Multi-Center, Real-World Study of Chidamide for Patients With Relapsed or Refractory Peripheral T-Cell Lymphomas in China. Front. Oncol. 2021;11(4580). doi: 10.3389/fonc.2021.750323.