结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）恶性程度高，侵袭性强。以培门冬酶为基础的化疗方案是最常用的一线治疗方案，20%~40%的ENKTL患者复发，且复发后生存预后极差。ORIENT-4研究证实信迪利单抗能有效治疗复发难治性NKTCL，而去乙酰化酶抑制剂西达本胺治疗外周T细胞淋巴瘤在大型多中心临床研究也展现出良好的疗效，并且2020年美国血液学会（ASH）大会上我国学者报道了信迪利单抗联合西达本胺两药方案中，复发难治ENKTL患者获益显著。
病例分享
浙江大学医学院附属第二医院血液科 副主任医师 博士
中国医师协会毕教委执委会评估工作委员会委员
中国卫生产业企业管理协会模拟分会理事
中国肿瘤联盟浙江分会血液肿瘤专业委员
中国“标准化病人”实践教学指导委员会专家委员
国家医学考试中心试题开发专家委员会委员
曾到美国City of Hope 医学中心做访问学者，主参国家自然科学基金3项、主持省厅、局级课题以及医学院教育改革项目多项，已在SCI期刊和国内核心期刊发表学术论文20余篇，参与编写并出版著作2部
获省科学技术进步奖三等奖一项，省医学科技二等奖一项
本例患者明确诊断为NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（复发，IVA期），一线接受放疗后出现短期内复发，改用L-CHOP方案化疗，L-CHOP方案化疗期间出现疾病进展，改用SMILE方案化疗，经化疗后达到Cru，但仍反复出现皮肤浸润。因此，该患者符合复发难治性NKTCL，预后极差。给予信迪利单抗联合西达本胺治疗，2疗程后患者皮肤皮疹及破溃明显好转，5疗程后皮肤基本愈合。疗效评估为未确认的完全缓解(CRu)。治疗期间，患者耐受性好。此例提示信迪利单抗+西达本胺可作为复发难治性ENKTL的治疗选择，疗效确切，安全性良好。
临床资料
初诊治疗
患者2013年7月份无明显诱因出现鼻塞，伴流清鼻涕，伴声音改变。至当地医院就诊，诊断为“鼻炎”，予“药物抗炎”后症状好转，至2013年12月份鼻塞症状再发，遂至临安市昌化县人民医院五官科就诊，行鼻内镜取活检，病理诊断示：（鼻腔）NK/T细胞淋巴瘤，免疫组化：CD56(+),EBV(+),CD3(+),CD7(+),CD20(-),CD79a(-),TIA-1(+),CD5丢失，Gran-B（+），ki-67（80%） 。遂至放疗科就诊，考虑为“T1期”，行鼻腔放疗，共54Gy，放疗后症状明显好转出院。
第一次复发后治疗
2014年3月患者出现右下肢及右上肢皮肤红斑，大小约3*3cm，触之有硬结感，1月余后出现皮肤破溃，皮损面积逐步增大至5*6cm，伴渗液，后结痂。至杭州市第三医院皮肤科就诊，行皮肤溃疡边缘处取活检，病理示：“符合结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型”，经氮芥及体外光疗约3个月，皮肤红斑溃疡反复发作。后行PET-CT：鼻腔淋巴瘤放疗后，鼻腔局部未见代谢活跃肿瘤组织。右侧上肢局部及皮肤组织病变，葡萄糖代谢异常增高，考虑为NHL病灶。诊断为NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（复发，IVA期）。于2014-07-19、2014-08-13、2014-09-17、2014-10-12、2014-11-16行L-CHOP方案化疗5次，具体方案如下：门冬酰胺酶 10,000unit d1-5，CTX 1.1g d1，THP 80mg d1，VLB 40mg d1，DXM 10mg d1-5。2014年12月患者如期来化疗时，发现右胫骨前有一新发皮疹，考虑为新发病灶，病情进展，于2014-12-26、2015-02-07、2015-3-20、2015-6-2予SMILE方案（MTX 3g d1，IFO 2g d2-4，DXM 40mg d1-4，VP-16 0.1g d2-4，PEG-L-Asp 3750u d8）化疗4次。4个疗程后，患者皮肤斑块，溃疡好转，疗效评估CRu。
第二次复发后治疗
2016.6行影像学检查，见下图：
2016.7.7患者右小腿表皮角化过度伴有局部溃疡形成，镜下形态结合免疫组化染色及原位杂交考虑为结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤。
2016.11.2行右小腿浸润病灶6MV-X线DT40Gy/20F前后对穿照射，破溃创口愈合。随访。
第三次复发后治疗
患者因“反复左右下肢及右上肢皮疹破溃近半年余”于2020年3月23日就诊，门诊行皮肤活检病理考虑淋巴瘤复发，免疫组化符合“NK/T细胞淋巴瘤”。为进一步治疗，收治入院。
初诊资料及治疗情况
血常规：白细胞计数4.2×109/L，红细胞计数5.26×1012/L，血红蛋白127g/L、血小板125×109/L；肝肾功能正常，乳酸脱氢酶423U/L。抗核抗体阴性。外周血T细胞亚群，B细胞亚群未见明显异常。免疫球蛋白+C3 正常。鼻咽部磁共振：鼻腔淋巴瘤放疗后，腮腺周围多发略大淋巴结，两侧上颌窦、筛窦炎症。骨穿常规+活检：造血活跃，未见异常淋巴细胞骨髓象。心脏EF：53%。
病理（右下肢）；皮肤异型淋巴样细胞增生，呈弥漫生长，倾向肿瘤。结合临床，淋巴瘤复发可能。免疫组化符合结外NK/T细胞淋巴瘤。原位杂交检查，EBER呈阳性。
诊断: NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（复发，IVA期）
治疗方案及疗效评价
2020-3-27，2020-4-22：行信迪利单抗+西达本胺方案治疗2疗程，具体为信迪利单抗 200mg D0，西达本胺 20mg BIW。
信迪利单抗+西达本胺治疗2疗程后
2020-5-28,2020-6-24,2020-7-26：继续行信迪利单抗+西达本胺3疗程，具体为：信迪利单抗 200mg D0，西达本胺 20mg BIW。疗效评估：CRu。
信迪利单抗+西达本胺治疗5疗程后
专家点评
浙江大学医学院附属第二医院血液内科主任
浙江大学血液病研究所副所长
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员、淋巴瘤学组副组长
CSCO中国抗淋巴瘤联盟专家委员会委员
中国研究型医院学会罕见病分会常务理事
浙江省医学会血液学分会侯任主委
浙江省医师协会血液医师分会副会长
结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）是中国特色的高发淋巴瘤亚型，恶性程度高，侵袭性强，目前尚无国际标准治疗方案。以培门冬酶为基础的化疗方案是ENKTL的主要治疗方式，约20%～40%的ENKTL患者经含培门冬酶的化疗方案治疗后复发，复发难治ENKTL患者生存预后极差，中位PFS仅4.1个月，中位总生存（OS）仅6.4个月[3]。
目前，化疗的整体疗效难以提高，且毒副作用大，这使得临床专家都在积极探索新的靶向及免疫治疗等方法，而对于免疫治疗，PD-1/PD-L1信号通路在癌症的免疫逃逸机制中起到关键性作用。从发病机制考虑，使用免疫检查点抑制剂阻断PD-1/PD-L1通路可能对ENKTL治疗有效。基于这些理论基础，一系列临床研究在探讨免疫治疗在ENKTL治疗中的疗效和安全性。
ORIENT-4研究[4]是针对复发、难治性ENKTL的多中心、单臂、Ⅱ期临床研究，我国学者在2019 年美国临床肿瘤学会 (ASCO)上报告了该研究最新结果。28例患者的总体有效率（ORR）为68%，完全缓解率（CR）为CR14.3%，疾病控制率（DCR)为85.7％，1年OS率达82.1%，中位起效时间较快为1.3个月。该研究结果令人震撼！在刚刚结束的第62届国血液年会(ASH)上，中山大学肿瘤防治中心的黄慧强教授关于NK/T细胞淋巴瘤治疗的SCENT研究入选。黄慧强教授的口头发言报道了SCENT研究[5]中信迪利单抗联合西达本胺治疗36例复发难治的ENKTL，ORR为58.3%，CR率为44.4%，1年PFS为66%，1年OS为79%。
本例患者明确诊断为NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（复发，IVA期）。一线接受放疗后短期内出现复发，后改用L-CHOP方案化疗，L-CHOP方案化疗期间出现疾病进展，改用SMILE方案化疗，经化疗后达到CRu，但仍反复出现皮肤浸润，此例患者符合复发难治性ENKTL，预后极差。考虑患者既往接受多疗程放疗和化疗，对化疗耐受性差，予信迪利单抗联合西达本胺口服治疗，2疗程后患者皮肤皮疹及破溃明显好转，5疗程后皮肤基本愈合，疗效评估达到CRu。治疗期间，该患者未出现严重骨髓抑制及感染等并发症，耐受性好。此例提示信迪利单抗+西达本胺可作为复发难治性ENKTL的治疗选择，疗效确切，安全性良好。
[1].Yamaguchi M, et al. J Clin Oncol 2011; 29(33):4410-6.
[2]. Jaccard A, et al. Blood 2011; 117(6):1834-9.
[3]. Lim SH, et al. Ann Oncol 2017; 28(9):2199-2205.
[4]. Tao R，Fan L，Song Y, et al. Sintilimab for relapsed/refractory (r/r) extranodal NK/T cell lymphoma (ENKTL): A multicenter, single-arm, phase 2 trial (ORIENT-4). Hematol Oncol. 37: 102-103. June 12, 2019.
[5]. 2020ASH,Abstract 644