导    读

本期好西例来自四川大学华西医院血液科的案例分享:一例肠道受累双表达DLBCL患者，经CR-CHOP方案治疗，治疗中出现消化道穿孔，术后完成既定化疗，CR后持续缓解近3年至今。提示西达本胺联合现有标准治疗可作为治疗MYC/BCL-2双表达DLBCL的一种新的治疗方案。

病例速递

患者基本情况

郑某，男性，45岁

因“左上腹痛4+月，加重1+月，伴腹胀、腹痛、呕吐，解黑便”于2017年3月20日入院
入院后仍有黑便，有体重下降，无明显发热、盗汗

辅助检查

血常规

Hb:126 g/L，PLT:204×109/L，WBC:7.08×109/L；LDH:171 IU/L；β2MG:2.85mg/L；EB-DNA(-)。

小肠镜

距幽门70cm，可见一溃疡型新生物，表覆白苔，阻塞管腔，小肠镜无法通过。可能距幽门15cm-70cm可见散在环形大溃疡形成，最大溃疡累及管腔3/4，无苔，周围呈堤坎样隆起，质地脆。

病理检查

免疫组化：CD20(+)，CD10(-)，bcl-6(+)，mum-1(+，P)，bcl-2（+，约70%），c-myc（+，约40%）。考虑非霍奇金淋巴瘤，弥漫大B细胞淋巴瘤（侵袭性）。
IgH及IgK重排(-)（DNA质量欠佳，不完全符合检测要求）。

骨髓活检

未见淋巴瘤累及。

CT肠道薄层三维重建扫描

空肠、回肠、升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠壁呈节段性、不均匀增厚，以左上腹腔肠壁增厚为明显、局部管腔狭窄，增强扫描呈不均匀强化，肠浆膜面毛糙，肠系膜、腹主动脉旁多发小淋巴结。

PET-CT

小肠见多发局限性18F-FDG摄取异常增高灶，最大SUV为26.6；中上腹肠系膜、腹膜后及左侧腹股沟见多发淋巴结增大，最大者约25×13mm，PET示上述淋巴结摄取18F-FDG异常增高，最大SUV为22.3

好西例丨MYC/BCL-2双表达DLBCL的新治疗方案

诊断

弥漫大B细胞淋巴瘤（非生发中心来源，双表达，IVB期，累及小肠、中上腹肠系膜、腹膜后多处淋巴结及左侧腹股沟淋巴结，IPI评分 3分）

治疗经过

2017-4-9

因累及肠道广泛，未能采取外科手术切除，行CR-CHOP（利妥昔单抗600mg，环磷酰胺1400mg，表阿霉素120mg，长春新碱2mg，强的松50mg bid d1-5，西达本胺 20mgd1，4，8，11）化疗

出院后患者出现呕血，当地查Hb最低40g/L，对症支持治疗后好转

2017-5-8、6-9

行第二、三疗程CR-CHOP化疗，出现腹痛，保守治疗后仍反复。急诊腹部CT：腹腔空腔脏器穿孔。

好西例丨MYC/BCL-2双表达DLBCL的新治疗方案

2017-6

胃肠外科行“剖腹探查+肠粘连松解+小肠切除吻合术+空肠营养管置入术”。病理：未见淋巴瘤浸润。

2017-8-3

中期PET-CT：CR（手术降低肿瘤负荷，化疗协同下CR）

2017-8-3、9-6、10-10

行第四、五、六疗程CR-CHOP化疗

2017-11

六疗程CR-CHOP后复查PET-CT：CR，患者因经济原因拒绝造血干细胞移植

2018-9

复查PET-CT: CR
患者随访至今，仍处于CR状态

致谢四川大学华西医院血液科李建军医师协助整理病史资料

机制探索

1.基础研究提示，HDACi西达本胺可下调c-Myc及BCL-2的表达水平1,2

好西例丨MYC/BCL-2双表达DLBCL的新治疗方案

2.2018年ASH会议上瑞金医院赵维莅教授团队报导3，小鼠DE-DLBCL 异位PDX模型上，西达本胺与阿霉素联合治疗较阿霉素单药能够显著抑制小鼠体内淋巴瘤的生长。RNA-seq发现：西达本胺和阿霉素协同调控了参与B细胞增殖与分化的相关基因，以及多条BCL2和MYC调控的信号通路，如JAK-STAT、PI3K-AKT-MTOR通路；ATAC-seq发现：西达本胺和阿霉素共同抑制与淋巴细胞发育相关的增强子区域。结果提示：通过对肿瘤细胞染色质开放区域的调节，西达本胺联合阿霉素可作为治疗MYC/BCL-2双表达DLBCL的一种新的治疗方案。

讨     论

好西例丨MYC/BCL-2双表达DLBCL的新治疗方案

好西例丨MYC/BCL-2双表达DLBCL的新治疗方案
1、累及小肠的DLBCL患者男性居多（70%），IPI评分通常较高，LDH通常不高，更易因肠梗阻或穿孔行手术治疗（20-45.7%）。常见穿孔高危因素包括：环形、透壁、受累长度长。该类患者是否手术及手术时机如何选择需结合临床改变定夺，局限期肠道DLBCL通过手术联合化疗可获得更好缓解，晚期肠道DLBCL联合手术长期生存无获益。本例患者初发时因累及肠道广泛，未行手术切除，化疗中消化道穿孔，行手术紧急处理转危为安，体现了多学科协作淋巴瘤治疗的重要性。

2、双表达DLBCL患者占所有DLBCL患者的20-30%，多见于ABC亚型，通常有较高的IPI评分，3/4患者ki67指数大于70%。2016年WHO分类中明确指出，C-myc/Bcl-2双表达是DLBCL的一个新的不良预后因素，无论IPI评分高低，双表达DLBCL患者的长期生存均低于非双表达DLBCL患者。此类患者接受R-CHOP治疗5年OS约为36%，目前尚无标准方案可明确改善此类患者的长期生存。
3、四川大学华西医院血液科2017.3-2019.10间共计治疗初治DE-DLBCL患者41名，使用6周期R-CHOP标准方案联合西达本胺20mgd1，4，8，11治疗，整体人群CR率为85.4%，中位随访18.3m，2年PFS为84.9%,2年OS为87.6%，中位生存尚未达到。总体安全可靠，常见副反应及并发症包括胃肠道反应、粒细胞缺乏、肺部感染，相较于强化疗方案安全性更优，且方便有效。含西达本胺的治疗方案或可成为改善双表达DLBCL患者长期生存的有力武器之一，目前相关III期临床研究正在全国多家中心同步开展。

Ref

1.Bin Z ,Tianlin H . Chidamide, a histone deacetylase inhibitor, functions as a tumor inhibitor by modulating the ratio of Bax/Bcl-2 and P21 in pancreatic cancer[J]. Oncology Reports, 2015, 33(1):304.

2.Zhao S , Guo J , Zhao Y , et al. Chidamide, a novel histone deacetylase inhibitor, inhibits the viability of MDS and AML cells by suppressing JAK2/STAT3 signaling.[J]. American Journal of Translational Research, 2016, 8(7):3169.

3.Ying Fang, Feng Liu and Wei-li Zhao. Blood 2018 132:4104;.60th ASH.

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