EB病毒相关噬血细胞综合征（EBV-HLH）是继发性HLH中最重要的类型，预后较差，其中慢活EBV感染相关的HLH（CAEBV-HLH）是EBV-HLH常见的类型之一，异基因造血干细胞移植是唯一有望根治的有效手段，一线治疗方案多选用HLH-94及DEP方案化疗，或在此基础上加用芦可替尼。对于难治性CAEBV-HLH，传统化疗虽能够实现早期缓解，但患者常在短期内复发，失去移植机会，因此，急需新的治疗方案。
本期病例来自广州医科大学附属第一医院的分享，一例复发难治性CAEBV-HLH患者，在接受DEP方案一疗程后PR，在后续三个疗程治疗时疾病持续进展，不排除噬血细胞综合征累及中枢，为控制噬血细胞综合征，缓解病情，采用了西达本胺联合PD1抑制剂治疗，患者的临床表现明显改善。
女，33岁，已婚，揭阳人，家庭主妇
因“腹胀1年，发热5月”于2021年1月就诊于广州医科大学附属第一医院。
患者1年前（2020年1月）无明显诱因出现“腹胀”，无发热、无恶心呕吐、无皮肤黄染，当地医院检查，腹部彩超示脾肿大。病人未在意，未能明确检查和治疗。5个月前（2020年9月）无明显诱因开始出现反复发热、体温最高39度，伴有乏力、活动后气促，腹胀加重，无盗汗、无体重减轻，无血便，病人未去诊治。1个月前（2020年12月）患者上述症状加重，反复发热，体温最高40度，腹胀明显，无咳嗽，无皮肤黄染，无血尿、血便，在当地医院检查提示：LDH:729 U/L；sCD25:53200pg/ml；EB病毒定量：2.36×106/ml；未见明确噬血细胞综合征及相关免疫缺陷基因变异；NK细胞活性：14.52%；PET/CT示肝脾肿大伴弥漫性代谢增高；门腔间隙、肝胃间隙、腹膜后腹主动脉周围及右侧隔上前组多发代谢增高淋巴结，以门腔间隙处淋巴结较大伴代谢更强；视野内骨髓弥漫不均匀代谢增高。外院诊断为噬血细胞综合征（恶性淋巴瘤待排），予“利妥昔单抗”每周1次共4次，患者仍反复发热，为求明确诊治遂来我院治疗。
血常规：白细胞 1.0×109/L，中性粒细胞数 0.6×109/L，血红蛋白 70g/L，血小板 59×109/L
噬血细胞综合征，CAEBV
根据“HLH-2004诊断标准”，该患者有发热（体温>38.5°C，持续>7d）、脾大、血细胞减少（累及外周血三系）、骨髓中发现噬血细胞、铁蛋白升高、sCD25升高、NK细胞活性降低等，符合HLH的诊断的八条中七条。HLH病因考虑患者HLH相关基因均阴性可以除外原发HLH；风湿相关指标均阴性可与除外风湿性疾病；骨髓病理提示EBV阳性T淋巴细胞增殖性疾病，病人EBV阳性，定位在T、B、NK细胞上，病史长，超过3个月，故为CAEBV-HLH。
计划：控制噬血细胞综合征，因此治疗HLH时同时做造血干细胞移植前准备，尽快行异基因造血干细胞移植
于2021-3-1行DEP方案治疗（依托泊苷 0.1g d1+多美素40mgd1+甲强龙120mgd1-3 40mgd4-7 16mgd8-10 6mgd11-14），治疗后患者无发热，脾脏缩小，2021-3-16 EBV-DNA定量<5.0E+02 copies/mL，2021-3-19复查血常规：白细胞 3.85×109/L，血红蛋白121g/L，血小板 100 ×109/L
疗效判断：PR
2021-3-17/04-02/4-22第二、三、四疗程继续给与DEP方案化疗，患者由于配型相合供者不同意捐献造血干细胞，且由于经济原因，也拒绝做造血干细胞移植。（2021-4-30）出现反复高热，三系减少，铁蛋白升高，EBV-DNA定量升高，考虑HLH疾病进展。
05-09出现精神异常，诉四肢乏力，出现乱语，对答不切题，查体不合作，不配合诊疗，神经内科会诊，不排除器质性精神障碍，予喹硫平、氯丙嗪控制精神症状
PD1抑制剂100mg q2w+西达本胺20mg biw
1、体温变化，加用西达本胺后病人体温恢复正常，故又加用PD1进行治疗。
生化指标变化
EBV变化
CAEBV-HLH预后差，抗病毒治疗无效，早期明确诊断和治疗方案有助于改善患者预后。DEP方案虽然有效，但缓解时间短，PD1抑制剂联合西达本胺作为二线治疗，安全有效，能明显改善患者的临床表现。PD1抑制剂单药治疗在复发难治EVB-HLH患者中得到良好效果，而西达本胺的加入进一步提升了其效果，并减少了耐药的发生。本例患者极为难治，在接受DEP方案治疗过程中虽有一度缓解，但是很快病情恶化，甚至累及中枢神经系统。本单位进行了尝试PD1抑制剂联合西达本胺方案治疗CAEBV-HLH，为本例患者带来了非常迅速的缓解，体温迅速下降，EBV-DNA和铁蛋白明显下降，明显改变了患者的临床表现，这表明PD1抑制剂联合西达本胺是治疗EBV相关HLH患者的有效选择，未来将会针对此方案进行更多研究，为复发难治患者提供更多治疗选择。
作者：郑润辉
通讯作者：王春燕
（Email：wcy163@163.com）
王春燕教授：我们治疗组收治这例CAEBV-HLH，非常典型，噬血细胞综合征诊断明确，病因诊断也比较容易，难点在治疗，由于患者没有合适造血干细胞移植供者和经济原因，病人病情出现进展时迫使我们要采取非移植的有效办法，得到刘霆教授他们团队工作的启发，我们采用西达本胺联合PD1进行治疗，出现意想不到的疗效，虽然病人目前EBV定量还没有转阴，但其他噬血相关指标和脾脏大小等已经明显好转，病人一般状态也不错，没有再出现中枢神经系统症状，目前仍在维持治疗中。因此，西达本胺联合PD1治疗CAEBV相关HLH是一种有益的治疗方案，需要进一步在临床验证。
谭 获教授：
周一下午：血液内科门诊
地点：广州医科大学附属第一医院海印院区血液科内科门诊
王春燕教授：
周一下午：血液内科门诊
地点：广州医科大学附属第一医院（沿江路院区）
周五上午：淋巴相关肺疾病门诊
地点：广州医科大学附属第一医院（沿江路院区综合楼国家医学呼吸中心）
郑润辉医生：
周四上午：血液内科门诊
地点：广州医科大学附属第一医院海印门诊
周三上午：互联网上门诊
[1]Pengpeng Liu, et al. Blood 2020; 135 (11): 826–833.
[2]Zheng R, et al. Case Rep Hematol. 2020 Aug 26; 2020:8879448.
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