本期千寿学术论坛邀请到首都医科大学附属北京同仁医院的潘志强教授以及北京大学第三医院的洪晶教授。以眼表超适应症用药及相关指南解读为主题进行分享与讨论。洪晶教授主要从免疫性相关疾病和角膜移植术后有效防治免疫排斥反应方面进行讲解，潘志强教授主要从高危角膜移植手术及他克莫司的超适应症用药方面进行讲解。
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讲座一：免疫相关眼病的超适应症用药
——洪晶教授
在临床上非常棘手的一个是免疫性相关的疾病，再一个是角膜移植术后的有效防控。其实这两个疾病在我们角膜领域都是非常严重，愈后比较差，失明率很高的。那么我今天就其中的一个话题跟大家交流——免疫相关眼病的超适应症问题。其实超适应症用药所涉及的范围非常广，效果也非常显著，而且有很多文献支持。但是长期超适应症用药，这个风险就压在了我们医生身上。但即便如此，我觉得我们每一个医生都是切身为患者着想，即使是超适应症，我们还是用在应该使用的病人身上。所以今天我就把这个免疫相关疾病的超适应症用药的情况和理由跟大家介绍一下。
首先，在眼表疾病中最棘手的病变就是免疫相关的眼病。因为它是一类严重的、难治的、致盲性高的疾病。经常会伴有全身免疫异常，严重的干眼是这类患者的一个主要表现。抗免疫治疗是这一类患者的的选择。但是即便如此，还有一些患者的病情无法控制，迅速地出现角膜溶解穿孔甚至失明。那么角膜移植也是这类患者最终的选择。然而愈后是非常差的。
免疫性眼表疾病指的是免疫失调，使机体的应答出现了不平衡的状态导致的疾病。在临床上人体主要有两大免疫系统：一个是细胞免疫，一个是体液免疫，即T细胞免疫和免疫球蛋白相应引起的B细胞免疫。这两个共同组成了我们机体的免疫应答系统。一旦失衡就会出现免疫性相关疾病。
这些疾病的原因可能是伴发的一些全身因素，还有一些疾病很难找到相应的原因。如蚕食性角膜溃疡，虽然文献报导跟全身免疫相关，但是很多患者检查与免疫力相关的因子、指标都是正常的。我们仍然认为它就是一个免疫相关的疾病。这类疾病有一些进展比较缓慢，所以需要长期使用免疫抑制剂来进行控制，延缓病情进展，使患者处于一个免疫稳定的状态。
像干燥综合征，风湿和类风湿相关的眼部病变，一些患者的病变进展比较迅速，很快就会发生角膜溶解，而且一旦溶解刻不容缓就像雪崩似的。其实我就经历过Stevens-Johnson综合征还有移植物抗宿主病这两类患者，几乎就是今天看完确定需要手术，让患者回去做一些准备，然后明天再来的时候角膜就已经穿孔了，速度非常之快。所以上述患者几乎终生都无法脱离局部免疫抑制剂的使用。
临床上目前常用的两大免疫抑制剂——他克莫司和环孢霉素。从说明书上看，他克莫司主要是春季卡他性角结膜炎，1%的环孢霉素是预防和治疗角膜移植后的排斥反应，0.05%的环孢霉素是治疗中重度的干眼，没有免疫相关的眼病治疗。但实际我们在临床工作当中，就把这类免疫抑制剂无一例外地用于免疫性眼表疾病，而且使用时间很长，甚至是达到终生使用。所以我经常告诉这些病人，这类药的应用是以年为计算的，而不是以天为计算的，包括角膜移植术后的排斥反应。实际上这个超适应症用药并非是滥用药，而是有事实根据和理论基础的。
从 2015 年到 2020 年，国内外都有一些相应的研究。充分证明了他克莫司在干眼治疗中取得了很好的疗效。
相应的指南和专家共识也明确提出了对于免疫相关的眼病，免疫抑制剂的应用是必不可少的。这个是Off-Label即超适应症用药在中国的临床指南研究，在这上面也报道了他克莫司和环孢霉素在治疗干眼方面，尤其是重症干眼方面，是有明确的治疗效果。
同时也检索到很多前瞻性研究，证明他克莫司在治疗干燥综合征时局部应用和口服的疗效是相当的。但口服他克莫司的全身副作用还是比较大的，无论对肾脏还是肝脏的损伤，另外它会降低全身免疫系统的功能，所以我们眼科医生可以局部用药的尽量不要全身用药。这充分证明了他克莫司在治疗这类病症有很好的疗效。
再看一下中国的专家共识。这是2021年中国发表的一系列专家共识。在免疫性相关的干眼治疗中明确提出他克莫司非常有效而且是必须应用的一类药物。这些指南和专家共识都说明他克莫司应用于免疫相关性眼病是有理论根据的，但是因为适应症并没有涵盖这类疾病，所以对于医生来说使用时有一定压力。之前参加了同仁医院张弨教授组织的超适应症用药专家论坛，在国家药监局进行了讨论。可能在不久的将来，超适应症用药会在国家范围内对医生有一个保护的说明。
这是 2013 年的专家共识，也提出了他克莫司在干眼中的应用。
免疫性相关疾病在早期就是单纯变现为干眼，严重时会出现一个角膜的点状融合，还有丝状角膜炎、角膜溃疡、角膜穿孔、干细胞缺失，一系列从轻到重的病变。这些疾病即使治疗了也很有可能无法阻止疾病进程，但如果不治疗以后一定会失明。
再看一些晚期的病患。左上：非常严重的Stevens-Johnson；右上：移植物抗宿主病角膜已经穿孔；左下：蚕食性角膜溃疡；右下：类风湿相关的角膜病变。这些都是免疫相关的眼表疾病，最终几乎都是濒临失明的边缘，角膜移植可能还是一线希望。但即使做完角膜移植如果没有强有效的免疫抑制剂，后期将面临什么问题呢？一个是原发病的复发，第二个就是角膜移植术后的免疫排斥反应。
这是一个移植物抗宿主病，双眼角膜溶解。而且后弹力层已经膨出了，非常严重。所以之前说的这类病人一旦发作之后角膜溶解如同雪崩般的速度。
这是Stevens-Johnson综合征，可以看到角膜上皮开始破溃，然后就相应出现角膜溶解。
免疫相关的眼病实际上和角膜还是有很多密切关系的。四个类型的变态反应对应的眼部疾病。
那么这一类的治疗原则第一是要清洁睑缘，使眼表保持相对清洁的环境；第二是预防感染；第三，因为这类病人泪腺都会遭到严重破坏，不单是泪腺还有睑板腺以及结膜的杯状细胞，所以使用人工泪液是非常重要的治疗措施。用量不像单纯干眼一天点四次，而是按需点眼，只要稍微觉得眼干就一定要点。还有一类就是糖皮质激素，它在免疫抑制剂问世之前使用比较频繁，虽然疗效好但是副作用也不容忽视。再一类就是我们今天提到的免疫制剂。再有就是手术治疗。
最重要的就是抗免疫的治疗。激素是一个多靶点，对免疫排斥反应有很强抑制作用的药物。优势是起效快，价格不高，最大的问题就是副作用，长期用引起高眼压还有白内障，这些都是致盲性眼病。环孢霉素现在有两种：1%环孢霉素A和0.05%环孢霉素。1%环孢霉素主要用于角膜移植术后防治排斥反应，刺激性比较强，抗免疫效果居于中间状态，即高于低浓度的环孢素，但是比他克莫司低很多。0.05%环孢霉素上市的适应症是中重度干眼。塔克司®进入中国市场已经很长时间了，虽然价格比较贵，但在临床上我用这个药确实非常多。我们医院免疫相关的眼病患者也很多，应用他克莫司可以有效地抑制细胞因子的产生和表达，抗免疫效果很强，是环孢霉素的 10 倍到 100 倍，安全性也比较好。
常用免疫抑制的作用机制。首先在外界刺激下机体会激活一些通路释放炎症因子。抗原与T细胞受体结合，释放钙离子，与携钙素结合激活钙调磷酸酶，T细胞的一些通道被激活了。他克莫司和环孢霉素是钙调磷酸酶的抑制剂，经由钙调磷酸酶的这条通路得到了有效抑制。激素主要抑制磷脂酶A2，同时对T细胞也有一定的抑制作用，所以它是一个多靶点的。
这是我们眼科中心最近几年做的免疫相关性眼病手术，像移植物抗宿主病、蚕食性角膜溃疡、干燥综合征、类风湿性关节炎，大概做了30例。
左图：这是一例早期还未到深基质层的，做了羊膜覆盖。
右图：穿孔范围不大，先做了羊膜填塞，然后在表面做羊膜覆盖。
板层角膜移植。因为免疫性疾病的愈后很差，所以对穿孔不是很大的病人尽量做板层角膜移植。
边缘部有一处类风湿相关的角膜病变，已穿孔但范围不大，所以做了板层角膜移植，术后一直用激素。
这是一个类风湿相关的角膜病变，两个位置都有虹膜穿孔而且已经前粘连。这个位置做穿透性角膜移植是很困难的且做完失败率很高。所以我们先做了深板层角膜移植，用内皮材料做修补，也就是打了两个补丁。然后在表面再盖一个板层，即双板层角膜移植。做完之后病人患白内障，缝线拆除后做了白内障手术。这个患者已经做完6年，视力0.6。
这是移植物抗宿主病，因为严重的排斥反应，角膜已经血管化，大量的纤维膜。做的是板层角膜移植+干细胞移植。手术之后始终应用塔克司®，百力特®使用一段时间后逐渐减量。
蚕食性角膜溃疡非常严重，角膜陡峭隆起度很高。
全角膜深板层角膜移植，术后使用塔克司®。
双眼角膜溶解，角膜很薄，双眼做双板层角膜移植。
最后小结一下，免疫相关的角膜病变是一种难治性的疾病，免疫抑制剂是非常重要的。虽然是 Off Label超适应症用药，但是本着对患者负责的态度，免疫抑制剂是必选不可的。角膜已经溶解的出于保眼球的角度采取手术治疗。能做板层角膜移植的尽量做板层，实在不行的再做穿透性角膜移植，因为板层角膜移植可能获得更好的愈后。
移植排斥反应的防控和他克莫司超适应症用药——潘志强教授
洪教授给大家讲到的免疫性角膜相关疾病主要是做板层角膜移植，临床上还有一些穿透性角膜移植以及后板层角膜移植，就是两种内皮移植手术 DSAEK和 DMEK。
穿透性角膜移植有哪些高危因素会导致角膜移植排斥反应呢？并不是圆锥角膜、单纯角膜白斑这些临床上常说的穿透角膜移植。而是角膜基质血管化，既往做过角膜移植失败需要再次多次做角膜移植，大直径以及偏中心的角膜移植，具有虹膜前粘连，有内眼手术史如做过玻切、白内障手术，单纯疱疹病毒性角膜炎、前节炎症性疾病，低龄特别是婴幼儿、儿童的一些疾患，还有就是合并青光眼，这些都可以归纳到高危角膜移植的范畴。
对于做板层角膜移植来说，我们要根据以下的因素，特别是前板层决定它是否容易排斥。比如说我们的供体选择的是新鲜角膜、脱水干燥角膜，还是脱细胞角膜基质；以及我们的受体——眼部情况，比如说原发疾病是单纯疱疹病毒性角膜炎，植床残存新生血管这样一些因素都是发生排斥比较高的因素。另外就是从后板层也就是角膜内皮质的角度上来讲，DSAEK发生排斥的风险比DMEK要高。
一般做角膜移植手术前要用药，包括局部的抗炎以及控制眼部新生血管，这就是我们刚才讲到的发生排斥反应相关的一些危险因素。
这个病人是二次角膜移植，植床有大量的新生血管。做完手术要按照排斥反应危险性高去处理。所谓高危角膜移植，就是指做完手术发生排斥反应的可能性在20%~40%。常规的角膜移植发生排斥反应可能性比较低，5%~10%，比如圆锥形角膜移植，单纯角膜白斑没有新生血管的。这个病例做完手术即使使用激素和免疫抑制剂，发生排斥的风险仍然较高。就要考虑选择免疫抑制效果更强的免疫抑制剂来控制排斥反应。
塔克司®是千寿制药公司引进到中国的原研药品，眼部穿透性很好。滴眼一个小时就开始接近峰值，可以维持药物高浓度3-4个小时，每天点4次。
他克莫司滴眼液主要分布在结膜和角膜，虹膜、视网膜、玻璃体、巩膜也有分布。所以说他克莫司是主要应用于免疫相关性角结膜疾病的药物，全身吸收量很低，滴眼后血药浓度非常低。
讨论
问题1：哪些疾病属于高危角膜移植？除了高危角膜移植患者外还有哪些疾病适合使用他克莫司滴眼液进行预防和治疗？
洪教授：您（潘教授）从术式到病因的角度基本都讲到了。角膜移植属于免疫赦免区，所以透明角膜排斥反应发生率是比较低的。但是对于高危角膜移植有很高的发生率，尤其是酸碱烧伤。过去没有他克莫司的时候，我查了很多文献酸碱烧伤的角膜移植成功率也就1/3 左右。现在随着他克莫司的问世，高危角膜移植成功率已经明显提高了。当然最近几年我没有查文献，不知道潘教授在这方面是否有了解呢？
潘教授：我现在比较关注高危角膜移植，特别像你说的酸碱烧伤、新生血管比较多的患者除了点他克莫司，还让患者口服吗替麦考酚酯，基本上为0.5 bid 服用半年，然后0.25 bid 再服用半年。绝大多数患者角膜植片都能保持透明，发生排斥反应的风险较低。所以我觉得全身用药只要密切监测肝肾功能还是有好处。高危角膜移植患者做了多次手术，越到后面成功率越低。针对高危角膜移植酸碱烧伤病人确实是临床难题。
洪教授：我认为过去在所有高危角膜移植中酸碱烧伤可能是成功率最低的，因为其中包含了很多疾病，当然刚才讲的免疫性疾病也是一种，比较低的成功率跟酸碱烧伤差不多，因为有原发病复发的问题。再有像婴幼儿的，刚才潘教授也介绍了随着他克莫司的应用，手术成功率已经明显提高了。还有像感染性疾病、联合手术、多次角膜移植，这些都属于高危角膜移植。并不是因为千寿制药搭建了这个平台我们就要替厂家说话，确实他克莫司有强效的免疫抑制作用。
今天我们讲的话题是角膜移植术后，尤其是高危角膜移植和免疫性疾病，针对这两个疾病，我觉得就是因为有了他克莫司的上市使很多免疫性疾病的患者病情得到了有效控制，手术成功率提高，是对眼科界这类疾病的最大贡献。
潘教授：非常同意。至少目前来看，我认为角膜移植术后高眼压的风险比排斥更高了，就是因为他克莫司的使用，眼压高导致患者出现的问题反而高于排斥反应，可能就是与免疫抑制剂的疗效有很大关系。
问题2：角膜内皮移植哪些情况需要用他克莫司？哪些情况下不用也可以，因为内皮移植的免疫排斥反应风险比较低。
洪教授：常规角膜内皮都不用他克莫司，因为他克莫司确实是一个强效的免疫抑制剂。角膜内皮移植实际上的排斥反应发生率比板层角膜移植可能还要低。尤其现在DMEK手术，几乎不怎么用免疫抑制剂。但是 DSAEK 移植我们还是要用一些的，因为毕竟带了一部分角膜后基质。所以对单纯的角膜内皮移植，一般不用他克莫司。但如果二次手术是要用的。曾患有免疫相关性的眼病、严重干眼的病人术后用他克莫司。青光眼睛患者因为手术后一般要减少激素的应用，就用他克莫司替代环孢霉素，可以减少激素的用药。以上几类患者一般是用他克莫司的，好药用在刀刃上，不能轻易扩大使用范围，避免真正需要的时候无药可用。
潘教授：我提两个问题，看您是否同意。第一个，如果是单眼患者您考虑用他克莫司吗？第二个是联合手术，比如同时做白内障和内皮移植，可能出现术后前房反应比较重的是否考虑用？
洪教授：首先单眼的病人我也不用他克莫司，因为我觉得内皮移植手术确实是一个微创手术，排斥反应发生率真的很低。所以单眼的病人一般我也不太用。如果单纯联合一个白内障手术，如超声乳化和内皮移植联合手术的，我也不会用他克莫司。但如果是眼前节虹膜粘连很严重，在手术过程当中要分离虹膜，做很多眼内的操作，像晶体缝合、前玻切，估计术后炎症反应比较重的可能会考虑用他克莫司。
问题3：如何有效控制难治性免疫相关性角膜疾病炎症反应，避免反复发作？
潘教授：临床上最常见的就是因为激素和免疫抑制剂的使用时间不够以及停药过快，所以我觉得应该在早期用足量有效的激素和免疫抑制剂。在控制好炎症，完全稳定后再逐渐减量，而不是突然停药。这可能对避免反复发作有更好的作用。
洪教授：免疫性眼表疾病主要跟全身的免疫和局部的免疫是相关的，所以如果局部的免疫很强的话我就很同意潘教授的观点。药物的应用跟我们普通的角膜移植是不一样的。我们普通的角膜移植随着时间的延长，免疫排异反应的发生率会逐渐降低。潘教授在讲课里也讲到了，在早期阶段用药的次数比较多，用的强度也比较大。但随着时间延长用量是逐渐降低的。但是对于免疫相关的眼病不是这样，因为免疫相关眼病是终身的，不能按照一般角膜移植那样降低用药频率，另外要随时监测眼部情况。一般的角膜移植术后半年基本要求三个月复查一次，但是免疫相关性病人一般来说最迟一个月来复查一次，一定要密切随访，不能减药太快。第二个就是一定要关注全身情况，因为免疫性疾病很多是跟全身免疫密切相关的。有的患者全身风湿因子非常高，局部用再强的药也控制不住，所以就要双稳齐下，全身免疫和局部免疫同时治疗，这样才能避免复发。
总结
洪教授：今天讲课的内容虽然时间短，但是切中要害。无论是免疫相关的眼病还是角膜移植，都是角膜病领域里的两大难题，如果控制不好的话最终都会失明。感谢潘教授在角膜移植方面提供了他的经验。我把免疫相关的眼病做了粗浅的介绍。
塔克司®在中国已经用了很长时间，适应症虽然只有春季卡他性角结膜炎这一个适应症，但临床应用的范围还是非常宽泛的，尤其对一些重症的病人。实际在塔克司®刚刚上市的时候，我对药价也持怀疑态度，觉得这么贵的药可能没有市场。但上市之后，我错估了市场的应用范围。从我个人角度来说，对于一个严重疾病的病人，给患者推荐的时候患者几乎没有拒绝的。即使有些患者经济条件并不是很好，因为确实能治病也会选择。今天这两个话题都是眼科角膜病专科里面非常严重的疾病，塔克司®在这方面的应用具有重要性和持久性，对于患者的疾病预防、视力恢复和维持都是非常有意义的。所以再次感谢千寿制药公司搭建的学术平台，也非常感谢潘教授的主持和讲课，也感谢在线收听的眼科医生。