江苏省肿瘤医院 朱梁军
病史介绍
患者女性，43岁，因腹痛腹泻、时有血便1月余首次就诊。查体见患者体型肥胖，贫血貌，ECOG 0分，身体质量指数（BMI）为36.73 kg/m2。
辅助检查
血常规检查提示血红蛋白77g/L，肝肾功能正常。癌胚抗原（CEA）149.3μg/L。肠镜检查见距肛门口约25 cm处乙状结肠环周不规则隆起，活检病理结果为乙状结肠中分化管状腺癌。CT提示乙状结肠癌；肝内多发边界欠清的稍低密度影。
既往史
有糖尿病史7年余，给予胰岛素注射治疗。高血压病史7 年，口服硝苯地平30 mg/天，目前血压控制可。否认恶性肿瘤家族史。
诊断与分期
患者接受手术治疗，结合术后病理明确诊断为乙状结肠腺癌。术后，肝转移T3N1bM1a=IVa期（KRAS2、3外显子野生型、BRAF野生型）；2型糖尿病；高血压病；肥胖。
初步治疗
术后1个月开始接受全身化疗，方案为西妥昔单抗（900 mg，d1）+伊立替康（360 mg，d1）+亚叶酸钙（400 mg，d1）+ 氟尿嘧啶（5-FU，750 mg，静脉推注，d1；2000 mg 持续输注，d1~2），每2周重复，全身化疗8周期。化疗结束后复查CT 见肝部病灶较前缩小，疗效判断为部分缓解（PR）。CEA水平降至6.64 μg/L。
一线化疗后的后续治疗
思考1 患者下一步治疗计划应如何制定？
对于接受一线标准治疗±靶向治疗中获益的患者，后续有三种治疗模式可选择。一是持续治疗，直至疾病进展或毒性反应不能耐受；二是维持治疗，即在标准高强度治疗中停用某些毒性明显的药物，而采用低强度、低毒性的药物持续治疗，待肿瘤进展后再加用高强度药物（OPTIMOX1 研究）；第三种是间歇化疗，即有目的的、按时停止按时开始的化疗。
OPTIMOX1 和OPTIMOX2 随机多中心对照研究相继探索了维持治疗较持续治疗和间歇治疗的优势，显示维持治疗在疗效方面与持续治疗疗效相当，优于完全停止化疗组，但不良反应远远低于持续治疗，与无治疗组无差异。由此，维持治疗被确认为转移性结直肠癌一、二线治疗或以后的最佳选择。
思考2 选择何种药物进行维持治疗
近年来国内外相继开展了靶向药物单药、化疗药物单药以及化疗与靶向联合等多种方案的探索，旨在确保疗效的同时，尽可能延长生存，降低不良反应的发生、提升生活质量，从而便于患者更好地接受后续治疗。具体来看维持治疗的用药，一般选择低强度、低毒性的药物，常采用一线化疗中的一种药物、与一线药物无交叉耐药的另一种化疗药物或靶向药物，维持剂量相对较小。
在制定维持治疗方案时，除了选择药物，还需要综合地考虑肿瘤的生物学特征、患者生理特征，例如ECOG 评分、既往治疗史和合并症等，同时还应考虑到患者自身因素，包括经济条件、生活质量、适应性等。
全面观察本例患者的情况，具有常年的2 型糖尿病和高血压病史，同时身体质量指数（BMI）高达36.73kg/m2，因此药物治疗需要采取个体化策略，给予高效低毒的维持治疗方案。本例患者给予雷替曲塞（4 mg，d1）+西妥昔单抗（900 mg，d1），每2 周重复，共4 周期的维持治疗方案。3周期后复查CT显示病情稳定，CEA为11.61 μg/L。4 周期维持治疗后，因患者不愿意到院用药而要求改用口服药，于院外口服替吉奥，维持2 周期后，因依从性不佳自行停药。停药1 月后复查CT 提示病情进展（肝脏出现新的转移灶），CEA再度增高，为189.8 μg/L。
患者遂接受二线化疗，方案为西妥昔单抗（900 mg，d1）+奥沙利铂（150 mg，d1）+5-FU（750 mg，静脉推注d1；2000 mg，持续输注24h，d1-2）+亚叶酸钙（400 mg，d1），每两周重复，共化疗8周期。疗程结束后复查CT提示病情稳定，较前片无变化，疗效判定为疾病稳定（SD）。
思考3 二线化疗后的治疗决策如何制定？
鉴于目前尚未在一线治疗失败、接受二线或以上化疗或联合靶向药物治疗的患者中开展维持治疗相关研究，二线治疗后的治疗原则和方案选择可参考一线治疗。因此，患者再次接受雷替曲塞（4 mg，d1）+西妥昔单抗（900 mg，d1），每两周重复，维持治疗20 周期，在此期间多次随访CT 和CEA均提示病情稳定。
总结：优化结直肠癌维持治疗方案，完善患者全程管理策略
维持治疗在mCRC诊疗中逐步发挥更大的作用
当前，随着肿瘤治疗水平的不断提高，患者生存也得以不断延长，由此也对药物治疗模式提出更高的要求。其中，维持治疗在晚期结肠癌（mCRC）治疗策略中逐步发挥重要的临床实践价值，已有多种药物通过循证研究证实了在维持治疗中的疗效与安全性。
当前研究中选用的维持治疗药物包括靶向药物和化疗药物两大类。荷兰的CAIRO3 研究中，mCRC患者在接受XELOX+贝伐珠单抗方案一线治疗后，随机接受贝伐珠单抗+卡培他滨维持治疗或停药观察，结果显示，维持治疗组的无进展生存期（PFS）优于停药观察组，在生活质量评估方面两组无显著差异。
德国的AIO 0207 研究中，mCRC患者接受氟尿嘧啶类+奥沙利铂+贝伐珠单抗方案治疗后，随机接受氟尿嘧啶类+贝伐珠单抗维持治疗、贝伐珠单抗单药维持治疗或停药观察。结果显示，三组患者的自维持治疗后的进展时间（PFS1）分别为6.2个月、4.8个月和3.6个月。
由此，在维持治疗药物的选择上，对于化疗联合靶向药物治疗有效的mCRC患者，推荐靶向药物联合低毒的化疗药物进行维持治疗。
结合病例，探索药物疗效与安全性
针对病例的实际诊疗过程，一线治疗与二线治疗分别给予FOLFIRI 和FOLFOX+西妥昔单抗治疗方案，维持治疗均给予雷替曲塞+西妥昔单抗。
在结直肠癌维持治疗中，由于用药时间久，因此更需要在考虑疗效的同时，高度关注安全性问题。早在1998年发表在《临床肿瘤学杂志》（JCO）上的临床试验，比较了雷替曲塞与LV/5-FU 姑息治疗进展期结直肠癌的疗效，发现二者总生存期相似（10.9 月对12.3月，P=0.197），而雷替曲塞组口腔黏膜炎、白细胞减少及腹泻等不良反应的发生率显著降低。而叶酸类似物雷替曲塞与5-FU具有相同的作用靶点-胸苷酸合成酶，因而提出雷替曲塞是LV/5-FU的替代选择之一。
目前雷替曲塞已经获得多个国家指南的推荐用于结直肠癌化疗。2015 年版《中国结直肠癌诊疗规范》也建议，不适合5-FU/亚叶酸钙的晚期结直肠癌患者可考虑雷替曲塞单药治疗；在刚刚发布的《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南（2016 版）》中，雷替曲塞也明确作为肠癌治疗的可选策略。
该病例患者具有肥胖、高血压、糖尿病等合并症，因此出现不良反应的危险度明显高于一般患者，此时需要权衡药物治疗对患者生活质量的影响。临床实践显示，长期使用LV/5-FU需要使用长期深静脉置管，患者并发症较多且治疗不便，雷替曲塞联合奥沙利铂、伊立替康等化疗方案用药相对更为方便，安全性更好；而与口服类氟尿嘧啶类药物相比，雷替曲塞用药仅需静脉注射15分钟，避免了长达2 周的服药时间，以及手足综合征等影响生活质量的不良反应。该病例的诊疗实际情况显示出，雷替曲塞在维持治疗中治疗效果较好，也为今后循证研究的开展提供了进一步探寻和尝试的方向。
基于此，在临床实践中，应充分、合理地利用药物进行维持治疗，从而降低药物治疗带来的毒副作用，为患者保留更多后续治疗的机会，最终有效延长患者生存。