浙江省肿瘤医院 应杰儿
病史简介
患者女性，62岁，因“轻微腹胀伴乏力5个月”于2011年5月外院就诊。患者一般情况可，无腹痛、无恶心呕吐、无黑便等。
辅助检查：
胸部CT未见异常占位；腹部CT示：升结肠肠壁增厚，肝脏多发结节。肠镜影像学示：肛上65 cm达结肠肝曲部受阻，全周见不规则隆起，表面溃疡状，伴肠腔狭窄，窥镜无法上达。病理示（结肠肝曲）分化性腺癌。
既往史：
糖尿病史10余年，现口服二甲双胍和瑞格列奈片，血糖控制稳定；脑梗塞病史半年，现口服阿司匹林，病情稳定。
诊断：
结肠癌肝脏多发转移；糖尿病；脑梗塞。
其他：
患者表示家庭经济条件一般，不考虑靶向治疗。
治疗经过
一线治疗情况
患者结肠癌伴肝转移诊断明确，肝脏病灶不可手术切除。自2011年5月30日起接受XELOX方案（奥沙利铂+卡培他滨）治疗8个周期，随后卡培他滨单药维持2个周期，后自行停药。末次化疗时间为2012年2月2日。2周期后疗效评价为部分缓解（PR）。不良反应情况：神经毒性Ⅱ°、骨髓抑制Ⅱ°、消化道反应Ⅱ°、手足综合征Ⅱ°。
2012年6月，患者出现腹胀、腹痛等症状，无恶心呕吐，肛门排气畅。体格检查示：ECOG评分1分，未触及明显肿块。腹部CT（图1）示：结肠管壁增厚较前明显，肠周见小淋巴结；肝内多发占位，较前有增大。肿瘤标志物示：癌胚抗原（CEA）12.31 ng/ml。一线治疗无进展生存（PFS）期为12个月。
思考点：mCRC二线治疗选择和决策制定
多项临床研究数据显示，mCRC一线治疗的客观缓解率（ORR）为38%~69%，而二线ORR显著下降。V308研究数据显示，FOLFOX方案（奥沙利铂+氟尿嘧啶+亚叶酸钙）与FOLFIRI方案（伊立替康+氟尿嘧啶+亚叶酸钙）一线、二线互换后，二线治疗的有效率仅为10%左右。
对于一线治疗中已充分使用氟尿嘧啶类药物的患者，二线治疗中再次使用的生存获益及毒副反应是二线方案制定时需要考量的因素。
雷替曲塞是喹唑啉叶酸盐类似物，作用于胸苷酸合成酶的叶酸结合部位，抑制作用比5-FU更强。我国多中心、随机对照的Ⅲ期研究显示，在复治患者中，奥沙利铂联合雷替曲塞的有效率明显高于5-FU/亚叶酸钙（LV）联合奥沙利铂（29.4%对12.8%），消化道反应明显降低。其他雷替曲塞与奥沙利铂、伊立替康二线治疗的Ⅱ期研究中，ORR可达33.3%和15.4%，二线雷替曲塞替换5-FU联合化疗方案能够获得更高的ORR。同时雷替曲塞的给药更加方便。基于上述临床研究的结果，该例mCRC患者二线给予雷替曲塞联合伊立替康的联合化疗方案。
雷替曲塞+伊立替康用于患者二线治疗
患者2012年6月15日起接受伊立替康联合雷替曲塞双周方案化疗。具体用药方案：伊立替康180 mg/m2，d1；雷替曲塞2.4 mg/m2，d1。3 周期后疗效评价PR，CEA 降至正常。患者共接受10周期二线化疗，期间影像学复查情况见图2~图4。末次用药为2012年11月29日。不良反应情况：骨髓抑制Ⅱ°，肝脏毒性Ⅰ°。整个治疗期间患者有较高的生活质量。
2013 年3 月，患者出现腹痛、腹胀等症状。CEA显著升高为102 ng/ml。腹部CT（图5）示：肝脏病灶明显增大。二线治疗的PFS期为8.5个月
专家点评·合理使用化疗药物，优化二线治疗策略
北京大学国际医院梁军
mCRC诊疗，发展与挑战并存
随着化疗药物的研发、各种联合治疗方案的使用，结直肠癌患者生存得到了显著延长。mCRC的化疗策略基本是一线先用FOLFOX方案，患者发生耐药、病情进展后二线给予FOLFIRI方案；如果一线治疗中先使用了FOLFIRI方案，二线则换成FOLFOX方案。但在整个治疗过程当中，有一个关键问题一直没有得到解决，即与乳腺癌等其他肿瘤治疗失败后联合药物全部替换的方案所不同，mCRC 策略是将5-FU 作为基础，进行FOLFOX 和FOLFIRI方案互换。若一线治疗过程中患者已经对5-FU及其他氟尿嘧啶类药物耐药，采用二线治疗中只换其中一个药物的策略时，势必影响mCRC 患者二线治疗的疗效。因此，目前看来mCRC治疗药物没有发挥应有的作用。如何优化mCRC二线治疗的策略，提高一二线甚至多线治疗的有效性以及使用合适的药物来避免重复使用氟尿嘧啶类等化疗药物的问题是临床面临的难题和挑战。
雷替曲塞与5-FU 靶酶相同但靶点不同，从而通过不同的作用机制带来新的治疗机会
雷替曲塞的出现，为mCRC 提供了新的治疗选择。虽然雷替曲塞与5-FU作用于相同的靶酶，但二者作用机制不同，因此雷替曲塞与5-FU 不完全交叉耐药。对于一线治疗中使用5-FU病情进展的患者，二线使用雷替曲塞仍然可以获得较好的疗效。
胸苷酸合成酶（TS酶）有两个结合部位，嘧啶结合部位和叶酸结合部位。5-FU通过一系列路径作用于嘧啶结合部位，通过阻断DNA合成而达到抗肿瘤的作用。5-FU的其他前体药物，包括替加氟、卡培他滨等也都是通过类似于5-FU的路径作用于嘧啶结合部位发挥作用。而雷替曲塞进入体内后直接经还原性叶酸盐载体（RFC）摄入细胞，被叶酰聚谷氨酸合成酶代谢为雷替曲塞谷氨酸盐形式，作用于叶酸结合部位，抑制TS酶活性，同样通过阻断DNA合成而达到抗肿瘤的作用。雷替曲塞谷氨酸盐形式半衰期长达198小时，能够持续地发挥较强的抗肿瘤作用。
雷替曲塞注册研究十年前即在我国开展，全国多家中心共同参与完成。研究结果显示，雷替曲塞联合奥沙利铂治疗不仅取得了ORR 的提高，还使患者得到生存获益，值得一提的是在二线治疗中雷替曲塞联合奥沙利铂的疗效明显优于改良的FOLFOX方案。整体研究结果让人震撼，在当时对我国消化肿瘤领域具有很大的推动作用。
雷替曲塞疗效确切、安全性好，为mCRC全程管理助力
通过本次对该例病例的梳理和总结，也从临床实践当中进一步证实了雷替曲塞的临床研究结果，显示了雷替曲塞在mCRC二线治疗中的确切疗效。同时，我们看到该例患者接受二线联合化疗过程中，仅表现为血液学和肝脏毒性，且都为Ⅰ~Ⅱ°，未发生严重不良反应，耐受性良好。都为雷替曲塞用于临床实践提供了依据。
当前的肿瘤治疗当中有很多的优化和组合，而增加一个药物并不是数字上简单的加一，更是增加和优化了目前的化疗方案选择。为更好地管理mCRC患者，重点在于使目前临床上已有的各项药物发挥潜在的更大的作用。希望将雷替曲塞等药物更好地使用到mCRC治疗中，进而让患者最大程度地获益。
综上，在当前提倡的mCRC全程管理、优化治疗的策略中，优化化疗策略发挥着重要的作用。而提到优化化疗治疗，就需要思考如何为患者提供更多的治疗选择和药物搭配。雷替曲塞的出现，能够起到增加治疗选择的作用，在二线治疗中具有良好的治疗疗效和安全性。因此，雷替曲塞应该在mCRC患者的全程管理中具有其该有的地位。mCRC的诊疗实践还有更广阔的研究空间，希望能够不断研发药物，优化治疗选择，延长患者生存，提高生活质量。（千蔚