弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是侵袭性淋巴瘤中最常见的亚型，近二十年来，R-CHOP一直是DLBCL的标准一线治疗方案，可治愈50%-70%患者1。MYC/BCL-2双表达约占DLBCL的20%~30%，与不良临床预后相关2，此类患者接受R-CHOP方案通常结局不佳。如何优化一线治疗方案来改善这类患者的预后，一直是临床亟需解决的难题。随着R-CHOP改良方案及新药的不断探索，伴有不良预后因素的DLBCL患者拥有了越来越多的治疗选择。近期召开了欧洲血液学会（EHA）年会与美国临床肿瘤学会（ASCO）年会两大学术盛会，会议中公布了多项MYC和BCL-2蛋白双表达的DLBCL（DE-DLBCL）相关研究进展。值此之际，医脉通特邀解放军总医院第五医学中心黄文荣教授、河北医科大学第四医院刘海生教授探讨DE-DLBCL治疗现状与新药在DE-DLBCL中的研究进展。
双表达淋巴瘤（DEL）在世界卫生组织（WHO）分类修订版中被定义为与染色体重排无关的MYC和BCL-2蛋白的过度表达，其并非一个独立的诊断类别。目前广泛应用的免疫组织化学标准为MYC表达≥40%，BCL-2蛋白表达≥50%，但不同的研究界定的cut-off值存在差异。
从细胞起源来看，既往文献报道约2/3的DEL患者为ABC亚型或non-GCB亚型DLBCL，这可能是导致这种DLBCL亚型预后较差的原因之一。DE-DLBCL具有侵袭性强，一线治疗反应率低的特点，虽然其预后通常优于双打击淋巴瘤，但总体预后仍较差，且易发展为复发/难治性DLBCL（R/R DLBCL）3。
DE-DLBCL患者具有异质性，目前尚无标准的治疗方案。有研究结果显示，应用R-CHOP方案治疗，相比非双表达患者，DE-DLBCL患者无进展生存（PFS）率、总生存（OS）率显著降低3，DE-DLBCL预后较差，应用标准治疗方案疗效不佳，亟需探索新的治疗方案。
在LNH03-2B研究中，纳入了32例DE-DLBCL患者，其中17例接受标准的R-CHOP方案，15例接受强化的R-ACVBP方案。研究结果表明，与R-CHOP方案相较，R-ACVBP方案并未能改善年轻低中危DE-DLBCL患者的PFS（P=0.58）以及OS（P=0.87）。此外，有研究报告了DA-R-EPOCH和R-CHOP方案对DE-DLBCL患者的疗效，研究结果显示，DA-R-EPOCH组和R-CHOP组的总缓解率（ORR）分别为94%和93%，OS分别为42个月和38个月（P=0.962），无病生存期（DFS）分别为36个月和30个月（P=0.931），这提示DA-R-EPOCH方案并不能改善DE-DLBCL患者的预后3。由此可见，目前强化疗方案对于DE-DLBCL患者的疗效尚不明确，所以仍需引入新的治疗药物，探索新的治疗方案，为DE-DLBCL患者创造更优生活质量及更长的生存获益。
*R-ACVBP：利妥昔单抗、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、博来霉素和泼尼松；DA-R-EPOCH：依托泊苷、多柔比星、长春新碱、环磷酰胺、泼尼松
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在R-CHOP基础上加入信号通路阻断或干扰药物。
由于强化疗方案对于DE-DLBCL患者，尤其是老年体弱/不适合强化疗及移植的患者疗效不佳，近年来在R-CHOP基础上加入靶向药物的研究正在如火如荼地展开。今年ASCO和EHA大会中公布了以下几项在R-CHOP基础上加入信号通路阻断或干扰药物的研究结果。
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一项多中心、开放标签的Ⅱ期研究（NCT05498259）评估了奥布替尼联合R-CHOP方案对OR诱导治疗有反应的初治DLBCL患者的有效性和安全性。截至2024年1月30日，共纳入24例患者，其中含8例DE-DLBCL。中位随访7.8个月，DE-DLBCL患者的CR率为75%4。
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一项单中心、回顾性研究旨在评估泽布替尼联合R-CHOP治疗DE-DLBCL患者的有效性和安全性。研究共纳入14例患者，中位随访时间15.5个月，完全分子学缓解（CMR）率为100%，所有患者均存活，无疾病进展。最常见的不良事件（AE）是血液毒性和疲劳5。
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一项Ⅱ期研究，纳入了年龄≥18岁的初治DE-DLBCL患者，按1:1随机分为R-CHOP组（1组）或维奈克拉联合R-CHOP组（2组）。研究共纳入119例DE-DLBCL患者，中位随访27个月，两组PFS无差异，第1组估计12个月PFS率估计为77%，第2组为76%（HR=0.98 [95%Cl：0.48-2.01]，P=0.95）。治疗结束时评估第1组和第2组患者的ORR分别为87.5%和90%，CR率分别为70%和82%。OS率差异无统计学意义，第1组12个月OS率估计为94%，第2组为79%（HR=1.27 [95%CI：0.57-2.79]，P=0.56）。安全性方面，≥3级AE在第2组发生率更高（42% vs 76%）6。
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在R-CHOP基础上加入HDAC抑制剂
2024年4月24日，西达本胺联合R-CHOP治疗初治DE-DLBCL适应症正式获批，其关键Ⅲ期临床研究DEB中期结果更是作为重磅研究摘要亮相今年ASCO年会7。这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期确证性临床试验共纳入423例初治DE-DLBCL患者，以1:1的比例随机接受西达本胺联合R-CHOP方案和安慰剂联合R-CHOP方案。研究结果显示西达本胺联合方案组的CR率显著高于对照组（73% vs 61.8%，P=0.014）；24个月无事件生存（EFS）率显著高于对照组，降低疾病进展等事件发生风险32%。
可以看到，无论是布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂奥布替尼、泽布替尼，或是BCL2抑制剂维奈克拉联合R-CHOP方案应用于DE-DLBCL，都未显著延长患者生存，且样本量较小，随访时间较短，仍需继续随访。而DEB研究提示，在标准治疗方案R-CHOP基础上加入西达本胺，显著提高了DE-DLBCL患者的缓解深度，延长了患者的生存期，同时安全性可控。作为DE-DLBCL一线治疗Ⅲ期研究中首个CR率显著获益的改良方案，为DE-DLBCL患者带来了治愈的新曙光。
作为我国首次对外专利授权，进行全球同步开发的原创新药，西达本胺在DLBCL领域中的治疗潜力正逐步开发并应用于临床。从基础到临床的转化医学成果，将造福更多MYC和BCL-2蛋白双表达的DLBCL患者。
精准医疗是未来淋巴瘤治疗发展的重要方向之一，此次DE-DLBCL治疗方案的重要进展将推动DLBCL的精准分层与治疗。期待未来西达本胺更多循证医学证据的公布，为更多不同需求的DLBCL人群带来临床获益。
黄文荣教授
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医学博士，主任医师
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硕士研究生导师
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解放军总医院血液病学部淋巴瘤-浆细胞病科主任
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北京抗癌协会淋巴血液肿瘤专委会副主委
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中国老年病学会血液学专委会副主任委员
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中国研究型医院学会血液精准诊疗专委会常委
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课题负责人承担国家自然科学基金、军队课题、首都卫生发展科研专项等课题。获军队科技进步二等奖1项
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第一作者或通讯作者在Oncogene、Bone marrow transplant.、Cell Transplantation、Frontier Oncology、Transfusion、Annals of Hematology、Clinical transplant.、Leukemia & lymphoma等国际期刊发表临床SCI论文21篇，国内期刊发表论文50余篇
刘海生教授
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临床医学博士、主任医师、副教授、硕士研究生导师
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河北医科大学第四医院血液内科病区主任
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中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员
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中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
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中国中西医结合学会血液学专业委员会委员、淋巴瘤工作组成员
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河北省医学会血液学分会委员
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河北省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
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河北省肿瘤防治联合会理事
参考文献：
[1] Munoz J, Deshpande A, Rimsza L, et al. Navigating between Scylla and Charybdis: A roadmap to do better than Pola-RCHP in DLBCL. Cancer Treat Rev. 2024;124:102691.
[2] Boltežar L, Rožman S, Gašljević G, et al. Do Double-Expressor High-Grade B-Cell Lymphomas Really Need Intensified Treatment? A Report from the Real-Life Series of High-Grade B-Cell Lymphomas Treated with Different Therapeutic Protocols at the Institute of Oncology Ljubljana. Biomedicines. 2024;12(2):275. Published 2024 Jan 25.
[3] 逯亚晓, 张婷婷, 王先火, 张会来. 双表达淋巴瘤的诊断及治疗进展[J]. 中国肿瘤临床, 2021, 48(9): 472-477.
[4] Chang-Ju Qu, et al. P1167. EHA 2024.
[5] Xiaojing Xing, et al. PB3000. EHA 2024.
[6] Jeremy Abramson, et al. 7012. ASCO 2024.
[7] Weili Zhao, et al. LBA 7003. ASCO 2024.
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