EPI开拓者-探秘表观遗传学 | 2024年终盘点，HDACi前沿进展，点亮“芯”希望

该研究回顾性分析西达本胺+阿扎胞苷联合化疗作为滤泡性辅助T细胞（TFH）淋巴瘤一线治疗的有效性，纳入29例初治外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者，其中27例为血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）和TFH淋巴瘤。患者客观缓解率（ORR）为96.6%，完全缓解率（CRR）为69.0%，中位随访17个月，中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）未达，1年PFS率为75%，1年OS率为90%。安全性数据显示，最常见的不良反应是白细胞减少症、中性粒细胞减少症和血小板减少症。西达本胺+阿扎胞苷联合化疗作为一线方案治疗TFH淋巴瘤患者具有较高的疗效，西达本胺单药维持治疗降低复发风险，安全性良好。

临床前研究表明，维布妥昔单抗（BV）与HDACi西达本胺在HH淋巴瘤细胞小鼠模型中显示出协同作用。该研究纳入了41例初治CD30+ PTCL患者，旨在评估BV+化疗6个周期诱导治疗后序贯西达本胺维持治疗在CD30+ PTCL的安全性和有效性。该方案一线治疗CD30+ PTCL患者，ORR达87.9%，CRR为75.8%；不同亚型ORR无显著差异。2年PFS率为66.7%，2年OS率为76.9%。BV+化疗诱导治疗后序贯西达本胺维持治疗方案用于PTCL患者，疗效显著且安全性良好。将该方案作为一线治疗方案可使患者达深度且持续缓解，并延长生存。

该回顾性研究纳入了63例经门冬酰胺酶方案治疗失败后重新获得CR（CR2）的复发/难治性结外NK/T细胞淋巴瘤（R/R ENKTL）患者。截至2024年7月1日末次随访，自体造血干细胞移植（ASCT）组（n=32）和免疫维持治疗（PD-1单抗/PD-L1单抗/PD-1单抗+西达本胺）组（n=31）中位随访时间分别为43.6个月和55.3个月。免疫维持治疗组中位治疗17个周期，中位治疗时间17.3个月。免疫维持治疗组具有较好的中位PFS（未达到 vs 39.8个月，P=0.046）、OS1（未达到 vs 78.7个月，P=0.023）和OS2（未达到 vs 74.2个月，P=0.031）。与免疫检查点抑制剂（ICI）前时代(2006-2017)相比，ICI时代(2018-2023)的OS2更长（74.2个月 vs 未达到，P=0.09）。本研究结果显示，免疫治疗维持策略可能助力提升CR2期RR-ENKTL患者的长期生存率。

*OS1：从一线治疗到任何原因死亡的时间；OS2：从ASCT或免疫维持治疗至任何原因死亡的时间

本研究分析了西达本胺对肿瘤相关巨噬细胞表型及其分子机制的影响，以揭示西达本胺独特的抗肿瘤特性并拓展其临床应用。西达本胺处理后T/NK细胞淋巴瘤（TNKCL）患者外周血单核细胞（PBDMs）中M1巨噬细胞显著增加，共培养模型显示巨噬细胞吞噬能力增强。经西达本胺处理THP1细胞炎症通路被激活，呈现出促炎表型。体内试验结果显示，西达本胺治疗可显著抑制小鼠肿瘤生长，同时M1型巨噬细胞浸润增加，而CD8+T细胞和NK细胞的水平保持不变，表明西达本胺抗淋巴瘤效应依赖于巨噬细胞。通过生物素下拉实验和质谱分析，RNA剪接因子1（SF1）被确定为西达本胺的作用靶点。RNA-seq显示，经西达本胺处理后，THP1细胞中外显子跳跃事件显著减少，其中SETD4-L和 PPWD1-L剪接变体可促进M1型极化以及更强的吞噬作用。在小鼠模型中，西达本胺与PD-1单抗联合使用显示出更强的肿瘤抑制作用和M1型巨噬细胞浸润，证明M1型巨噬细胞重编程可以提高免疫治疗的效果。西达本胺促进M1巨噬细胞极化是其取得显著疗效的基础，也是其通过调节肿瘤微环境来增强免疫治疗潜力的依据。

临床前数据表明，在DLBCL和T细胞淋巴瘤（TCL）中EZH2i他泽司他联合HDACi Belinostat，可通过调节组蛋白乙酰化和甲基化产生高度协同作用，从而延长小鼠模型的存活时间。截至2024年7月30日，共纳入11例患者，涉及3个剂量组剂量水平（DL）1（n=6），DL2（n=3），DL3（n=2）。以确定最大耐受剂量和剂量限制性毒性(DLT)和推荐的2期剂量。只在DL1组中观察到1例DLT（4级血小板减少症）。在缓解可评估患者（n=9）中，ORR为33%，CRR为22%；TCL患者（n=7）中ORR为43%，CRR为29%。平均缓解持续时间为24周，迄今为止，1例缓解患者至今仍在接受12+周期的治疗，1例缓解患者在6个周期后桥接异基因移植。初步数据表明，使用belinostat和他泽司他进行双重表观遗传靶向治疗，患者耐受性良好。

此项多中心、单臂、II期前瞻性研究，探索了西达本胺+阿扎胞苷作为高危AML患者异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后维持治疗的安全性和有效性。共纳入了20例高危急性髓系白血病（AML）患者，根据2017年欧洲白血病网络（ELN）预后分层，其中13例为不良风险，9例为复发性AML，6例为继发性AML，1例为难治性AML。从移植到开始西达本胺+AZA维持治疗的中位时间为81天。中位随访10.3个月，1年CIR率为16.3%，1年OS率为90%，1年RFS率为83.7%。在安全性方面无患者进展为急性移植物抗宿主病（GVHD）。此研究提示西达本胺+阿扎胞苷联合方案作为allo-HSCT后高危AML患者的维持治疗方案，展现出了良好的疗效及耐受性。

该研究评估了移植后接受以西达本胺为基础的治疗方案的高危AML患者6个月和1年微小残留病（MRD）阴性及RFS率。共纳入49例AML患者，其中27例为ELN高危分层，移植前MRD阳性或复发状态经移植后达到MRD阴性状态的患者接受了基于西达本胺方案的预防治疗，22例移植后MRD阳性的患者接受了基于西达本胺方案的抢先治疗。中位随访738天，患者无MRD生存率、RFS率、OS率分别为53.1%、65.3%、73.5%；6个月时，无MRD生存率、RFS率和OS率分别为77.6%、79.6%和98%，1年时，无MRD生存率、RFS和OS率分别为63.3%、73.5%和81.6%。

在预防治疗组，MRD阴性患者的总体复发率为31.8%，从治疗开始到首次观察到MRD转阳的中位时间为285天；在抢先治疗组，MRD转阴率为85.2%，从治疗开始到首次观察到MRD阴性的中位时间为52天，MRD阴性状态的中位持续时间为563天。接受西达本胺单药或联合去甲基化药物（HMA）治疗的患者MRD阴性率明显高于接受其他联合治疗的患者（90% vs. 100% vs. 40%，P=0.006）。安全性数据显示，在西达本胺治疗期间，既往无GVHD病史的患者中未报告有新发的GVHD。此研究提示西达本胺±阿扎胞苷作为预防治疗或抢先治疗方案对于移植后的高危AML患者是一种安全有效的治疗手段，无论西达本胺单药还是联合HMA都可显著清除MRD，值得进一步临床探索。

该研究评估了维奈克拉（VEN）、阿扎胞苷、西达本胺（VAC）与VEN联合阿扎胞苷（VA）方案作为不适合或拒绝接受强化疗的新诊断免疫表型成熟单核细胞（Im-Mono）AML患者诱导治疗的有效性和安全性。共纳入了48例新诊断的Im-Mono AML患者，其中20例患者接受VAC方案治疗，28例患者接受VA方案治疗。第一周期治疗后，VAC组客观ORR（CR＋CRi＋MLFS）显著高于VA组（75% vs. 46.4%，P=0.048）；VAC组及VA组MRD阴性患者的CRR分别为84.6%和83.3%（P=1.000）。中位随访7.57个月，两组患者中位OS均未达到。在安全性方面，VAC和VA组3级及以上的发热性中性粒细胞减少症（55.0% vs. 53.6%）、感染（20.0% vs. 25.0%）和败血症（10% vs. 14.3%）的发生率无显著差异（P>0.1）。与VA组相比，VAC组患者在诱导期间所需的血小板输注量（4.5U vs. 5U，P=0.859）和红细胞输注量（5.5U vs. 5U，P=0.979）相似。实验室数据显示，VEN和西达本胺在携带NRAS、KMT2A重排和TP53突变、对VEN耐药的单核细胞系THP-1中显示出显著的协同抗白血病效应，此外，西达本胺和VEN可分别靶向原发性AML样本中的原始和单核细胞白血病亚群，有效治疗AML疾病的发育异质性。此研究提示，VAC方案在新诊断Im-Mono AML患者中显示出更高的缓解率，且未增加不良事件（AE），该研究验证了HDACi和BCL-2抑制剂联合方案可有效应对AML异质性并改善AML患者治疗格局。

此项Ⅰ期研究评估了西达本胺联合阿克拉霉素、阿扎胞苷、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子（DCAG）和VEN方案治疗AML患者的有效性及安全性。共纳入30例患者，15例为美国国立综合癌症网络（NCCN）高危分层，其中，20%存在NPM1突变，16.7%存在ASXL1突变，13.3%存在FLT3-ITD突变。所有患者均至少接受过一次西达本胺+DCAG+VEN案治疗，其中43.3%患者仅接受一个周期治疗，56.7%患者接受了两个周期治疗。56.7%患者化疗后接受了allo-HSCT。

在接受西达本胺+DCAG+VEN方案治疗1个周期后，ORR为96.7%（95% CI，83.3-99.8），复合完全缓解（CRc）率为93.3%（95% CI，78.7-98.9）；接受西达本胺+DCAG+VEN方案2个周期患者的CRc率高于接受其他方案治疗（不包括allo-HSCT）（100% vs. 83.3%，P=0.085）。安全性数据显示，未出现与治疗相关的死亡病例。西达本胺+DCAG+VEN方案治疗1个周期后，观察到骨髓细胞群发生变化，造血干细胞/肿瘤细胞减少，粒细胞-巨噬细胞祖细胞、中性粒细胞和单核细胞簇扩增。此研究提示，对于新诊断AML患者，尤其是NCCN分类高危患者，西达本胺+DCAG+VEN方案是有效的诱导治疗方案，可实现较高的CRc率。

此研究评估了儿童B-ALL队列中HMGA1与复发风险的关系，并探索了HMGA1介导的靶向作用机制。结果显示，HMGA1沉默（silencing）会破坏细胞增殖和克隆形成，HMGA1耗竭（depletion）则会降低白血病发生风险并延长小鼠生存期。HMGA1在pB-ALL中过度表达，在复发时水平最高，HMGA1可上调ETV5网络进而对抗白血病作用产生影响。HMGA1水平升高预示复发时间缩短。HMGA1沉默可增强体内对HDACi的敏感性，在PDX模型中，HDACi靶向HMGA1网络可增强标准化疗对pB-ALL 的应答。此研究提示，HDACi与HMGA1耗竭有协同作用，HMGA1-ETV5轴是治疗或预防pB-ALL复发的合理治疗靶点。

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