HR+/HER2-乳腺癌约占总体乳腺癌的70%，优化这一类患者的治疗策略，不断改善其预后，临床意义重大。针对HR+/HER2-乳腺癌患者经CDK4/6抑制剂治疗失败后无标准治疗推荐的临床难题解决，是当前领域内的热点研究方向之一。在2024美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，由解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部江泽飞教授、王涛教授团队带来的一项Ib期临床研究显示，由我国自主研发的组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）西达本胺及CDK4/6抑制剂达尔西利，与内分泌的三药联合方案，是HR+/HER2-乳腺癌经CDK4/6抑制剂治疗失败后的一种可选治疗策略。以下将对这一研究进行简单介绍，并针对研究数据及其临床意义，邀请研究者王涛教授进行点评。
特邀嘉宾
解放军总医院肿瘤医学部肿瘤内科四病区负责人
CSCO乳腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会乳腺癌专委会常委
北京乳腺病防治学会青年委员会副主任委员
研究简介
研究背景
前期回顾性研究显示，对于使用CDK4/6抑制剂进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，西达本胺联合内分泌治疗是一种可选的序贯策略。本研究目的是探索HR+/HER2-乳腺癌经CDK4/6抑制剂治疗失败后，应用西达本胺联合达尔西利治疗的有效性和安全性（NCT03155997）。
研究方法
本研究为单臂、开放、前瞻性、剂量爬坡的Ib期临床研究，纳入既往接受≤1线化疗和CDK4/6抑制剂治疗失败的雌激素受体阳性和/或孕激素受体阳性、HER2阴性局部复发或转移性乳腺癌患者。主要研究终点是安全性。根据达尔西利和西达本胺的给药剂量分为A、B、C和D四个剂量组（A组达尔西利125mg/d+西达本胺25mg/BIW；B组达尔西利125mg/d+西达本胺20mg/BIW；C组达尔西利100 mg/d+西达本胺25mg/BIW；D组达尔西利100 mg/d+西达本胺20mg/BIW）。
研究结果
2023年1月19日～2024年1月29日，研究纳入共计14例患者（A组N=3；B组N=4；C组N=3；D组N=4），所有患者均接受≥1线晚期CDK4/6抑制剂治疗，11例（78.6%）接受过晚期化疗。
研究期间，共有2例患者出现剂量限制性的毒性（B组1例，A组1例）。任意级别不良事件的发生率为100%，最常见的≥3级不良反应为中性粒细胞减少症（100%）和血小板减少（35.7%）。
中位随访250天（95%CI：187.71~312.29），患者整体的中位无进展生存期（PFS）为201天（95%CI：158.49~243.51）。在研究纳入的14例患者中，2例PR（均在C组）、11例SD、1例PD（A组）。本研究计划在C剂量组开展II期剂量扩展研究。
研究结论
西达本胺联合达尔西利治疗是一种CDK4/6抑制剂治疗失败后可选的治疗策略。
研究点评
机制协同互补，西达本胺+达尔西利联合治疗HR+/HER2-乳腺癌中疗效初显。
目前，CDK4/6抑制剂是HR+/HER2-晚期乳腺癌患者治疗中的标准一线治疗，但对于CDK4/6抑制剂治疗失败后的选择，目前缺乏标准化的治疗方案，CDK4/6抑制剂跨线治疗，中位无进展生存期（PFS）不足6个月，如何提高这部分患者疗效是临床关注的问题。
CDK4/6抑制剂耐药机制可能和HDAC激活相关。基于此，本研究探索了HDAC抑制剂西达本胺与CDK4/6抑制剂达尔西利的联合使用，旨在通过两种药物的协同作用，一方面在抗肿瘤方面机制协同，通过抑制肿瘤细胞的增殖叠加促进肿瘤细胞的分化和凋亡，增强抗肿瘤治疗效果；另一方面基于耐药机制，相互补充，有效克服耐药性，进一步提高治疗效果。
当前初步的Ib期研究结果，获得西达本胺联合达尔西利的安全性可控剂量。疗效方面，患者整体的中位PFS为201天（7个月左右），初步显示了西达本胺联合达尔西利用于CDK4/6抑制剂治疗失败HR+/HER2-乳腺癌患者的潜力，特别是在C剂量组，3例患者中有2例获得PR，这一结果尤为令人鼓舞。基于此，研究团队计划在C剂量组开展II期剂量扩展研究，以进一步验证这一联合治疗方案的有效性和安全性。
排版编辑：肿瘤资讯-小编
本文来源于互联网:2024 ASCO｜王涛教授：西达本胺联合达尔西利，探索晚期HR+/HER2-乳腺癌CDK4/6抑制剂经治后患者治疗的新策略