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整理：肿瘤资讯
尽管免疫化疗对初诊弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）一线的有效率较高，但仍有30%以上的患者会面临复发或难治（R/R）的结局，二线治疗方案众多，迄今仍缺乏比较理想的治疗方案。近日，由中山大学肿瘤防治中心黄慧强教授和谭静教授联合开展的组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺治疗R/R DLBCL研究成果发表在Cancer Letters上，研究提示CREBBP基因缺失/失活突变的患者可能会从含西达本胺的治疗方案中获益。西达本胺在DLBCL治疗中的背景如何？本课题给未来研究有何启示？【肿瘤资讯】特邀黄慧强教授和谭静教授进行了采访，详情如下。
特邀专家
中国老年健康协会淋巴瘤专业委员会主委
CSCO中国抗淋巴瘤联盟副主席
CSCO甲状腺癌专委会主委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会主委
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会名誉主委
广东省中西医结合学会血液病专业委员会副主委
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中山大学肿瘤中心/华南肿瘤学国家重点实验室教授、博士生导师
2015年中山大学“百人计划”入选者；
2015年国家高层次人才青年项目获得者；
2016年入选广东省“珠江人才计划”；
谭静教授致力于运用高通量基因组测序平台研究华南高发恶性肿瘤的遗传与表观遗传变异，并结合肿瘤基因组和临床病理信息发现新的靶向治疗方法，鉴定肿瘤治疗耐药的分子机理。
研究方向包括肿瘤遗传变异介导免疫逃逸机制、新型抗癌药物平台构建及筛选和肿瘤治疗耐药机制等。
目前研究重点包括：①通过肿瘤基因组学和表观基因组学揭示肿瘤免疫逃逸机制。②鉴定肿瘤转移、耐药的分子机制以及靶向治疗标志物。③运用不同肿瘤模型研究靶向和化疗中的耐药机理及其精准诊疗。主持参与多项国家及地区基金项目。
目前发表SCI论文30余篇，其中以第一作者或通讯作者（含共同）在Nature Genetics(2), Cancer Cell(2), Cancer Discovery(2), J Clin Invest, Leukemia(2), Genes and Development, PNAS, Cancer Research, J Biol Chem等国际知名杂志上发表21篇论文。
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DLBCL表观遗传学研究：“Bed←→Bench”之星火来源
谭静教授：目前的诊疗环境下，仍有30%以上的DLBCL患者会最终进入难治或复发。二线、三线缺乏有效率高、生存期长的治疗方案，治疗现状促使我们开发新的靶向药物。DLBCL有一个重要的分子生物学特征：表观遗传调控相关的基因高频突变，CREBBP基因就是其中之一。我们希望通过临床和基础的联合研究，探索表观遗传药物西达本胺在DLBCL中的疗效，希望国产创新药物能够改善DLBCL的总体生存。
黄慧强教授：中山大学肿瘤防治中心淋巴瘤临床研究团队一直与谭静教授在内的基础研究团队有着长期的合作。在NK/T细胞淋巴瘤提出无大剂量甲氨蝶呤化疗方案以及PD-1抗体联合西达本胺治疗R/R NK/T细胞淋巴瘤方案获得临床成功经验后，我们把视野转投至发病率更高、患者数更多的DLBCL中。中国T细胞淋巴瘤发病率比西方国家高，但仅占20%左右，仍以DLBCL居多（占30%～40%）。临床二线治疗方法如BTK抑制剂、Polatuzumab、来那度胺、CAR-T等各有不错的疗效，但DLBCL存在较大的异质性。目前众多的挽救治疗方案从有效性、安全性、可及性而言仍然有较大的提升空间。作为国内领先的淋巴瘤中心之一的中山大学肿瘤防治中心，每年收治1000多例新发淋巴瘤患者，我们有责任在淋巴瘤领域作出探索性研究。在长期且深入的探讨中，我们对表观遗传学领域有了从浅至深的认识，在肿瘤治疗领域提出了无化疗（chemo-free）的概念。30%～40%的DLBCL以及约40%的滤泡淋巴瘤患者存在组蛋白乙酰化调控因子突变，影响预后。肿瘤乙酰化的下调促进肿瘤的发展，使肿瘤在间质、生物学行为上发生改变；肿瘤乙酰化的调控对异质性肿瘤的疗效，提示靶向表观遗传调控的药物有望给临床带来新的获益，据此我们在DLBCL患者中开展了探索研究。
西达本胺治疗DLBCL：“成功之道与启示”
黄慧强教授：国外研究表明HDAC抑制剂可以促STAT1乙酰化，从而抑制JAK信号通路传导，同时基础研究结果表明HDAC抑制剂可增敏化疗，提高CD20的表达，从而提高免疫化疗的临床效果。HDAC抑制剂在B细胞淋巴瘤中的单药有效率可达到20%～30%，与CD20单抗的联合应用可进一步提高有效率至40%-50%。我们也在约20例患者的二线或三线治疗中尝试了单药西达本胺，与国外结果类似，有效率约25%，完全缓解率15%，完全缓解维持时间比常规化疗长。HDAC抑制剂西达本胺选择性作用于部分患者的现象激发我们从基础研究上揭示其作用机理的想法，促使临床和基础研究团队合作，作进一步深入研究。
我们的研究表明，CREBBP/EP300突变与预后相关，CREBBP基因的缺失/失活突变可以增强西达本胺的敏感性，从而预测西达本胺治疗DLBCL的疗效。如果患者对西达本胺的敏感性不高，那么可尝试联合AURKA抑制剂。这项研究的结果为未来临床试验的设计思路提供了新的借鉴价值。早期西达本胺研究表明单药疗效不确定，起效相对较慢，8周或更长的时间才起效，但有效患者维持时间比较长，同时口服的给药方式更加便捷。在NK/T细胞淋巴瘤方面，西达本胺联合PD-1抗体后，疗效提高，起效时间进一步缩短。
总之，西达本胺在NK/T细胞淋巴瘤上联合其他治疗的优势以及本项联合研究的结果给我们带来了启发：我们正在启动西达本胺联合其它靶向药物治疗DLBCL的临床研究，结果值得期待。联合治疗在理论上可以缩短起效时间，而且毒性可控。从动物实验来看，完全有可能通过联合治疗来提高疗效，并且含表观遗传调控剂西达本胺的联合治疗是重要的趋势之一。
谭静教授：我们发现DLBCL对西达本胺潜在的耐药机制依赖于细胞周期调控，靶向细胞周期调控的关键因子AURKA可以很好的克服CREBBP野生型对西达本胺的耐药。AURKA抑制剂现处于临床Ⅲ期研究阶段，因此我们的研究对目前的R/R DLBCL提出了优化治疗方案的依据。我们可以用分子标志物如CREBBP突变来筛选西达本胺潜在有效患者，应用西达本胺单药治疗。对于CREBBP野生型的患者，我们可以尝试联合靶向治疗如AURKA抑制剂来克服西达本胺的耐药。总之，我们的研究对于临床医生治疗R/R DLBCL具有非常好的临床转化价值。
西达本胺在DLBCL中的应用：未来可期
谭静教授：西达本胺作为国产口服、选择性HDAC抑制剂的代表性药物，目前在国内获批用于外周T细胞淋巴瘤以及乳腺癌的治疗。本项基础结合临床研究探索西达本胺在B细胞淋巴瘤中的价值，为西达本胺治疗B细胞淋巴瘤、扩展适应证提供了潜在理论依据。
黄慧强教授：表观遗传学在DLBCL中是重要的一个治疗靶点。西达本胺安全性和可及性高，国内有些同道已开展了一系列西达本胺联合不同方案治疗B细胞淋巴瘤的尝试，包括常规化疗、BTK抑制剂、CAR-T联合治疗等开创性的探索，取得了一些令人鼓舞的初步结果。我也希望未来与同行有更多的协作，作更深入、有创新性的相关探索。
排版编辑：Phoebe