【ASH·芯文速达】西达本胺联合PI3K抑制剂，为PTCL提供C+优效选择

第65届美国血液学会年会（ASH）于2023年12月9日至12日在圣地亚哥举行。河南省肿瘤医院刘艳艳教授团队关于西达本胺联合PI3K抑制剂治疗复发/难治性外周T细胞淋巴瘤的Ⅰb期/Ⅱ期研究临床研究有望为R/R PTCL患者带来新的C+优效选择。

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一种高度异质性的非霍奇金淋巴瘤，生存率低。复发/难治性PTCL (R/R PTCL)患者预后差，治疗选择有限。西达本胺是国内首个口服的、选择性HDAC抑制剂，已在中国获批用于治疗R/R PTCL，多年来为中国PTCL患者提供了多种安全有效的联合方案，且由于其特殊的机制，可以广泛协同多种抗肿瘤药物，在淋巴瘤治疗领域研究热度不减。Parsaclisib是一种有效的、高选择性的新一代PI3Kδ抑制剂，在B细胞恶性肿瘤中显示出令人鼓舞的疗效和良好的安全性。国外已有多种HDACi联合PI3Ki的临床探索。

符合条件的患者是年龄≤75岁、组织学证实的PTCL患者，接受过≥1线治疗。Ⅰb期剂量递增研究采用3 + 3设计确定parsaclisib与西达本胺的最大耐受剂量(MTD)。Parsaclisib每日1次，在前8周分3个剂量水平（剂量水平DL1:10 mg；DL2: 15 mg；DL3: 20mg)，之后剂量2.5 mg qd。在整个研究过程中，西达本胺剂量固定，为20mg 每周两次。一旦MTD确定，患者被纳入Ⅱ期研究，以进一步表征安全性和有效性。主要终点为治疗期的MTD和客观缓解率(ORR)，完全缓解率(CRR)、PFS、总生存期(OS)和耐受性是次要终点。

从2022年3月到2023年7月27日(截止日期)，共有11例患者入组，中位年龄为52岁(39-74)。既往全身治疗的中位数为2(1-5)。在DL1治疗的6例患者中，1例发生剂量限制性毒性(DLT) (ALT/AST 3级升高)，其余3例DL2和2例DL3未见DLT。DLT随后得到解决，但患者死于淋巴瘤进展。所有患者均观察到治疗后出现的不良事件(TEAE)。TEAE主要为血液学毒性反应和胃肠道反应，多数为1/2级。3/4级TEAE为中性粒细胞减少症(n=4)、白细胞减少症(n=1)、ALT/AST升高(n=1)和腹泻(n=1)(表1)。1例患者TEAE导致给药中断。在可评估的9例患者中(1例退出本研究，1例不可评估)，5名(55.6%)患者在首次疗效评估时达到完全缓解(CR)， 1名(11.1%)患者达到部分缓解。在先前暴露于西达本胺的7例患者中，4例患者达到CR，其中2例患者PFS > 16个月(表2和图1)。

初步数据表明，HDACi西达本胺联合PI3Kδ抑制剂parsaclisib治疗R/R PTCL是可耐受的，并产生了可喜的疗效，这项试验目前正在进行中。

近些年随着靶向药物和免疫治疗等新手段的出现，PTCL的疗效也有了较大进步。HDACi与PI3Ki有不同的作用机制，已有报道在TCL肿瘤细胞系中，HDACi与PI3Ki具有协同抗肿瘤作用，2018年发表在Blood上的一项Ⅰb/Ⅱ期试验显示罗米地辛联合Duvelisib治疗R/R PTCL时疗效优于单药。今年MD安德森癌症中心发表的一项罗米地辛联合Tenalisib联合治疗R/R TCL的Ⅰ/Ⅱ期试验ORR为63%（CR率为25.9%），这些研究表明HDACi与PI3Ki联合治疗很值得进一步探索。我们团队采用HDACi西达本胺联合PI3Ki帕萨利司治疗R/R PTCL的Ⅰb期/Ⅱ期研究，初步显示了西达本胺联合治疗的有效性与安全性，即便既往使用过西达本胺治疗，该方案亦表现出较高的疗效，有望为R/R PTCL患者提供新的治疗选择，期待未来能够听到这项临床研究的更多佳音。

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组异质性极强的恶性淋巴细胞增殖性疾病，传统的化疗挽救治疗复发/难治性PTCL疗效不佳，仅有不到一半的患者可考虑行异基因造血干细胞移植，且治疗相关死亡风险较高，亟待寻找疗效良好可耐受的挽救方案。西达本胺是中国自主研发的新一代HDACi已经在国内批准其用于治疗R/R PTCL，疗效和安全性已在多项研究中得到证实并且可及性良好。本研究探索了HDACi联合PI3Ki两种不同机制的药物协同治疗R/R PTCL的疗效与安全性，发生率最高的3/4级TEAE为中性粒细胞减少症（36%），没出出现重度的肝毒性，只有1例患者因为TEAE中断治疗，耐受性良好。55.6%的患者在首次评估时达到CR，疗效可观，期待试验进一步的数据与各位同道分享交流。

姚志华 教授

河南省肿瘤医院