该来的总会来，附条件批准的另一只靴子落地。附条件批准绝不是降低标准！而是对此类产品需要更多的监管和科学评价。
“一切都变得明晰起来”，“非常赞赏我国药监部门与时俱进、科学监管的水平”，“感觉比预期的更快一些”，“卡得这么快、这么严，超过了预期”……
近日，国家药监局发布《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）（修订稿征求意见稿）》，其中明确附条件批准前就要开启确证性研究，4年内完成确证性研究，某药品获附条件批准上市后，原则上不再同意其他同机制、同靶点、同适应症的同类药品开展相似的以附条件上市为目标的临床试验申请……不少业内人士在赞赏监管部门科学监管效率大幅提升、进一步支持差异化创新的同时，也担心部分企业尚未做好适应新准则的准备。
曾经因花钱少，上市快等利好，被不少企业利用的得心应手的附条件加速通道，当要求提高、路口变窄，甚至有可能在同机制、同靶点、同适应症的同类药品只有一家企业能够享受到该政策福利的时候，一个时代结束了。
“花钱少，上市快”的最佳通道
旨在缩短临床药物试验时间，使重大疾病患者获得最新治疗药物的附条件批准，由于可以基于替代终点、中间临床终点或早期临床试验数据等申请附条件批准上市；以及只要审评通过附条件批准药品上市的，便能获得药品注册证书，这个差不多可以省“1-2个三期的钱和时间”的最佳通道，自一开通，便备受企业青睐。
一定程度上，附条件批准加速了我国医药领域创新浪潮的到来。
从2014年西达本胺开始，到2019年帕博利珠单抗注射液、特瑞普利单抗注射液、信迪利单抗注射液、注射用卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗注射液，均获得过附条件批准通道。至2020年7月，随着新药品管理法的出台，设立突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批、特别审批4个加速通道，并明确了可以申请附条件批准的3种情形。自此，附条件批准开始更快的运转起来。
回看该程序正式运营的3年，也是我国创新药项目大爆发的3年，期间我国共上市了145款创新药，尤其是在些急需用药方面，让我国快速拉平了与国外药物的供应。
据不完全统计，至2022年我国共有84款药物（含适应证）获得了附条件批准。其中不乏国内知名Biotech公司的重磅产品。例如，贝达的盐酸恩沙替尼胶囊，百济神州的泽布替尼胶囊，艾力斯的甲磺酸伏美替尼片，荣昌生物的泰它西普，康方生物的卡度尼利单抗注射液等都悉数在列。
而这用“快”可以代表了一切的3年，问题也层出不穷。
一方面，附条件批准产品的治疗领域分布较为集中。肿瘤领域占据了大半达66.79%，其它分布在血液系统疾病、新冠、抗感染、内分泌以及免疫领域。
如果除去肿瘤药天然更符合附条件批准的宗旨要求这一影响因素外，让业内颇为诟病的是，肿瘤领域涌现了不少同靶点、同适应症的项目纷纷通过这一通路上市，不仅占用大量的临床资源，也浪费了药企资金。
如此前以PD-1为代表的热门靶点，吸引了上百项临床试验，同质化的临床项目和研发一度被业内人士吐槽“PD-1未来可以洗澡了”。再如KRASG12C突变，国内该靶点已有超过12款管线进入临床阶段，而携带该靶点的国内患者每年仅新发约3-4万人，可以明显的预见排序靠后管线的注册和商业化前景很难如愿。
但是对于身处创新加速浪潮中的企业而言，一旦看到同行开始加速，便会想尽办法跑得更快。
设计简单易行，患者入组少，临床费用低，较随机对照试验相比平均可缩短2年上市时间的单臂试验注册开始大量涌现。同时，由于没有明确确证性试验完成的时间节点，一种令人担忧的风气正在形成，部分企业将“附条件批准”视同完全批准，后期的确证性研究止步不前。一名资深注册人员透露，“虽然企业知道迟早有一天关于确证性研究需要做，但不排除一些企业不想投入大成本去做，想利用相关条款钻空子，消极拖延”。
明确而坚定的支持差异化创新
不过该来的总会来。“附条件批准的另一只靴子落地了”，一位资深注册人员在接受E药经理人采访时感慨道。
“其实根据CDE相关工作人员发表的关于附条件批准的研究文章，以及CDE发布单臂适应性指导原则的出台，都透露出国家监管部门将对附条件批准开始逐渐‘收紧’的信号。随着第一批附条件批准交作业时间逼近业内已经开始讨论确证性试验到期该如何应对的话题” 附条件批准所面临的挑战，不只是我国，其他国家也有，比如美国。我国此次发布的意见稿的内容综合了FDA和欧盟的经验，非常期待意见内容践行落地。
令不少注册人员欣喜和赞赏的是，意见稿的出台让一切开始变得明确、清晰、规范起来。
例如此次意见稿明确提出，确证性试验在附条件批准前已经启动（以首例受试者入组为标准），并强调确定性试验完成时间为4年，这就相当于杜绝了企业拖延确证性试验思潮的蔓延。同时，此项规定也有望进一步避免临床不佳的药品被持续性使用的现象，减少了部分项目在获得附条件批准后，因入排标准设定较高，或者竞品太多，无法招募患者等因素，确证性试验耗时超过原定期限而无奈撤回的情况。
意见也回答了无法按期完成所附条件研究的，可以申请继续开展研究的情况。意见明确提出，所附条件的药物临床试验至少已完成全部受试者入组。“这样明确的要求从监管和行业来讲都很高效，不存在彼此的理解不同进而花更多资源去沟通，行业也会基于要求合理安排好所有计划。”武田大中华区注册事务负责人副总裁刘艳玮分析道。
更为重要的是，意见稿提高药品附条件批准门槛，让行业看到国家药监部门，鼓励差异化创新的决心。
如果将2021年CDE发布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》是国家是药监机构开始呼吁研发同质化减速的开始，那么这次意见稿的发布则可谓是遏制研发同质化的又一次刹车，是一个行业发展的又一个里程碑。
此次意见稿中提出，某药品获附条件批准上市后，原则上不再同意其他同机制、同靶点、同适应症的同类药品开展相似的以附条件上市为目标的临床试验申请。
这条内容成为业内人士争论最多，也被视为对当下热门靶点研发企业杀伤力最大的一条。不少业内人士呼吁，只有一家获得资格太过严苛，“不要一棒子打死，至少3家还差不多，毕竟先获得的并非是最好的”。但是无论如何，追求低风险的追随式同质化创新红利窗口已经关闭，曾经信迪利单抗注射液、注射用卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗注射液都能在针对至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤这一适应症上获得附条件批准的时代一去不复返了，争第一成为寄希望于附条件批准的企业接下来努力的目标。
比拼硬实力的时代来临
对于企业而言，比拼硬实力的时代加速来临。
当附条件批准的含金量进一步提升，这个产品研发耗资少、上市快的最佳通道今后只有一家企业能够享受到，那么也将倒逼企业立项时进一步向以临床价值为中心，解决临床未满足临床需求调整，而那些硬实力产品的先发优势将更加突出，潜在商业化窗口进一步加大。
作为武田大中华区注册事务负责人，刘艳玮更忙了，“得先认真学习领悟政策精神，才能支持指导接下来的工作和开展公司内外部的沟通。”在她眼中，此次政策的变动可谓是牵一发而动全身。尤其是，意见稿中提出，药品附条件上市期间，持有人自行评估其研究结果无法确证药品安全有效性的，应主动停止生产销售，以及对于附条件批准上市的品种/适应症，完成所附条件研究并转为常规批准后，方可开展再注册工作。
刘艳玮表示，这些条款直接关系到产品的整体策略和全生命周期的管理，同时也与公司整体目标方向也息息相关。这些都需要公司内部具有前瞻性和计划性，各部门通力合作制定实施计划确保管理高效，产品才能持续服务患者。接下来，她将持续推动公司内部的药物创新，全面评估药物创新中附条件批准的潜在产品，依据政策制定合理开发策略和实施计划确保患者用药可及。
对于已经获得附条件批准的项目，刘艳玮建议企业注意附条件批准中所附条件的研究的计划和实施，避免由于试验耽误影响再注册，导致断货，患者无法用药等情况。
需要再次强调的是，获得附条件批准不代表研发结束，而是4年倒计时的开始。“这是个未完成的任务，突破性治疗和优先审评拿到了我能睡好觉，附条件批准拿了也不踏实，总还是有把刀悬头上”，一名药企注册人员表示。
而受政策影响最大的莫过于那些“在PD-1、EGFR、以及跟随DS-8201项目等内卷项目上的Biotech公司”，一名投资人表示。
当这个花钱少，上市快的最佳通道一旦收紧，对于Biotech企业而言，影响的不仅仅是失去一个加速通道的资格，也预示着曾经的管线及临床试验策略需要重新评估、规划，更重要的是在资本寒冬中，需要投入更多的资金在临床上，最难过的是“如果进行中的临床试验不满足附条件申请转为常规审评，但又不满足常规审评的条件，还要修改方案设计，可能花费的时间更长，产品商业化延期，企业实现自我造血的时间将进一步后延”，某药企分析员表示。
而当前，最紧要的是，无论监管方还是行业需要将“附条件批准绝不是降低标准，而是对此类产品需要更多的监管和科学评价”，这一理念达成一致，刘艳玮强调。机会是留给有准备的人，一样道理，政策红利也是给为坚持真正药物创新而努力的企业。企业明确自己的公司定位和策略很重要，如果以药物创新作为初衷，相信这个政策红利必定让企业获利。