日前，浙江大学医学院附属第一医院蔡真教授团队在国际知名学术杂志Clinical Epigenetics（最新影响因子7.259）上发表文章Chidamide and venetoclax synergistically exert cytotoxicity on multiple myeloma by upregulating BIM expression。研究通过体外小鼠模型发现，西达本胺联合维奈克拉可以通过上调BIM表达、发挥抗多发性骨髓瘤（MM）作用。这一临床前研究结果，有望为未来临床复发难治性MM（RRMM）提供一种新的治疗方案。
MM是一种浆细胞恶性增殖性疾病，尽管随着蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和免疫靶向治疗的应用，MM的预后已大大改善，但仍有部分MM患者最终会复发，这促使人们需要新的药物和联合治疗来进一步改善复发或难治性MM (RRMM)患者的预后。
维奈克拉是一种BCL2抗凋亡蛋白，已经广泛用于血液恶性肿瘤的治疗中，一项Ⅲ期临床研究证实了维奈克拉联合方案能够使RRMM患者获益。
西达本胺是一种是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，可通过抑制细胞增殖和诱导细胞周期停滞、DNA损伤、自噬和凋亡等途径，有效杀死多种肿瘤细胞。西达本胺可能通过促存活和促凋亡BCL2家族蛋白的失调与维奈克拉相互作用，从而在骨髓瘤细胞中发挥细胞毒性的可能性。
1. 西达本胺和维奈克拉在体外细胞系中表现出协同抗MM作用。
MM细胞系HMCLs (U266，ARP-1，RPMI-8226和MM1.S)分别加入不同浓度的西达本胺和维奈克拉处理24小时和48小时：当分别使用时，西达本胺和维奈克拉均以剂量和时间依赖的方式降低骨髓瘤细胞的生存力；而共暴露于西达本胺和维奈克拉时会导致所有细胞系中的细胞活力急剧降低，在各种剂量下均观察到两种药物的协同作用。
2. 西达本胺联合维奈克拉可通过激活P21和P27诱导HMCLs细胞周期停滞在G0/G1期。
在ARP-1、MM1.S和U266细胞系中，在单独使用西达本胺48小时后，处于S期的细胞百分比显著降低，而G0/G1期的比率显著增加，而单独使用维奈克拉不影响细胞周期期的分布；与单独使用西达本胺相比，联合应用导致更显著的细胞周期阻滞在G0/ G1期。进一步通过western blotting发现，细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂(CDKIs) P21和P27的表达在单用西达本胺组和联合治疗组中增加，此外，细胞周期蛋白D1和细胞周期蛋白E1以及CDK4和CDK6在共治疗组中显著减少。
3. 西达本胺联合维奈克拉可破坏DNA损伤反应，导致MM细胞DNA损伤。
通过 Comet 检测试验发现，与单用西达本胺或维奈克拉相比，联合应用导致更高水平的DNA损伤，同时发现，西达本胺联合维奈克拉几乎完全抑制了DNA损伤检查点ATM和ATR的磷酸化(激活),从而抑制了下游CHK1和CHK2的磷酸化，DNA修复蛋白Rad 51和KU80的表达也受到严重抑制。
4. 西达本胺联合维奈克拉诱导的HMCLs凋亡与BIM上调相关。
研究表明，抗凋亡蛋白BCL-XL和MCL1在维奈克拉耐药性中起着关键作用。无论是否联用维奈克拉，在使用西达本胺后，HMCLs中BIM表达增加、BCL-XL表达减少，但MCL1的表达并未改变。敲除HMCLs中的BIM基因后，与对照组相比，西达本胺联合维奈克拉对MM细胞杀伤率下降。
5. 西达本胺联合维奈克拉在小鼠模型中显示协同抗肿瘤效果。
与单用西达本胺或维奈克拉相比，联合治疗明显地降低了模型小鼠的肿瘤负荷，表现为肿瘤体积和肿瘤重量减小；此外，在治疗期间小鼠的体重没有显著下降，表明联合治疗并未给小鼠带来明显的毒性。
进一步通过免疫组化发现，西达本胺联合维奈克拉增加了caspase-3、γH2A.X以及BIM的表达，同时降低了CDK6、BCL-XL的表达。
研究发现，使用西达本胺后，MM细胞系中发生显著的BCL-XL下调和BIMI上调。
此研究证实了西达本胺联合维奈克拉通过上调BIM表达、从而对MM细胞具有较高的临床前疗效和协同作用。此外，细胞周期停滞和DNA损伤也可能有助于协同作用。这些临床前的研究结果表明，西达本胺联合维奈克拉有望在临床实践中成为RRMM患者的一种替代治疗方案。
蔡 真 教授
医学博士、浙江大学求是特聘医师、二级教授、主任医师、博士生导师
副组长
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