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R/R DLBCL再次使用利妥昔单抗治疗的主要障碍之一是CD20丢失。关于丢失机制的探索及可能的解决途径，天津市人民医院王华庆教授、柳凤亭教授科研团队进行了相关转化研究，科研成果已于近日在国际期刊发表。
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研究显示，组蛋白去乙酰化酶(HDAC)可引起基因沉默，并抑制CD20表达。新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺克服利妥昔单抗介导的CD20表达下调，并增敏利妥昔单抗引起的细胞杀伤效应。
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西达本胺增加R/R DLBCL患者再次治疗时对利妥昔单抗的敏感性，R+Chi可能成为RCHOP耐药患者或对R治疗应答较差患者的有效治疗手段之一。
2010.5 67y/F 原发小肠DLBCL
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CD20+, CD3+, CD10-, Bcl-6-
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行手术切除后予R-CHOP方案化疗7程，经历IV°骨髓抑制，疗效评估CR
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CD20+, CD3+, Ki67+ (80%), Bcl-6-, CD21-, CD50- -
予R-CHOP、R-DOCE方案化疗，后因AE改用R单药治疗2疗程，疗效评估CR
2017.1 74y 左乳术后病理DLBCL
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non-GCB DLBCL with CD20+, CD3+, CD5+, Bcl-2+, Bcl-6-, CD21-, CD10-, cyclin D1-.
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R+GDP, R+苯达莫司汀, R+伊布替尼等，疗效评估SD
2018.4 75y PD,皮下多发结节
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R+苯达莫斯汀+伊布替尼 治疗无效
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R/R 皮肤DLBCL
▍治疗转归
▍影像资料
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不同浓度西达本胺(Chi)和利妥昔单抗(R)均有协同作用，对DLBCL细胞杀伤作用呈浓度依赖性(下图B-F，H) -
二者联用，细胞PARP蛋白剪切更多，对DLBCL细胞杀伤作用更强(下图I)
▍体内实验
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荷瘤小鼠模型中，Chi+R联合治疗显著抑制肿瘤生长（下图ABCD）并显著延长荷瘤小鼠生存（下图E） -
免疫组化显示，R作用后小鼠瘤体CD20表达明显减低，而加用Chi后CD20表达恢复（下图F最右列） -
R单药对H3乙酰化及H3磷酸化无影响，当Chi+R联合时，H3乙酰化显著升高，H3磷酸化显著降低（下图F） -
Chi通过上调CD20表达，协同增效R，克服DLBCL肿瘤细胞对R的耐药
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DLBCL患者对R的治疗应答与CD20表达水平正相关； -
R对DLBCL细胞的杀伤作用与细胞CD20表达水平正相关（下图CD）； -
R作用前后，DLBCL细胞表面CD20水平明显降低，PARP蛋白无显著变化（下图F）；R下调CD20蛋白表达可能导致R的再次治疗失败
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DLBCL细胞与正常B细胞相比，显著表达HDAC1/2/3/10 -
Chi是HDAC1/2/3/10亚型的选择性抑制剂； -
Chi通过引起PARP剪切（诱导凋亡）来实现对DLBCL细胞的抑制作用 -
HDAC2/3的表达与患者不良预后相关，HDAC3表达升高可导致CD20表达下调
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Chi作用于DLBCL细胞系后可上调多种基因表达，包括MS4A1(CD20)（下图A）； -
在不同细胞系中均可发现CD20 mRNA水平和蛋白水平上调； -
Chi通过恢复H3乙酰化来上调CD20表达
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西达本胺是一种新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂HDACi，有效抑制HDAC1/2/3/10及P-HDAC3的蛋白表达，增加DLBCL细胞中2000余转录子的表达水平（包括MS4A1基因），从而克服利妥昔单抗介导的CD20表达下调，并增敏利妥昔单抗引起的细胞杀伤效应。 -
西达本胺增加R/R DLBCL患者再次治疗时对利妥昔单抗的敏感性，R+Chi可能成为RCHOP耐药患者或对R治疗应答较差患者的有效治疗手段。