组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂是一种新颖抗肿瘤机制的表观遗传调控药物，广泛应用于复发/难治性PTCL的治疗，在弥漫大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急性白血病等多种血液疾病中的临床研究也取得了初步疗效。在12月11-14日召开的第63届美国血液学会（ASH）上，HDAC抑制剂维持治疗淋巴瘤的相关研究，包括西达本胺在初治无条件移植PTCL患者中巩固及维持治疗，罗米地辛在侵袭性T细胞恶性血液肿瘤异基因移植后维持治疗，也引起了业界的广泛关注。
为此，CCMTV临床频道•血液科特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授、吉林大学白求恩第一医院白鸥教授对这两项研究进行解读。
HDACi不仅调节组蛋白乙酰化水平，还调节多种与肿瘤进展、细胞周期阻滞、细胞凋亡、血管生成及肿瘤化疗耐药等相关的信号通路，渐已成为治疗多种恶性肿瘤特别是恶性血液病的明星抗癌药物之一。目前，全球已经批准上市的HDAC抑制剂共有5款，这其中我国原研药西达本胺（商品名：爱谱沙®）是唯一的选择性HDACi，批准上市用于外周T细胞淋巴瘤和乳腺癌。今年的ASH会议，我国学者与外国专家均有重要且一致的发现：HDAC抑制剂或许是T细胞恶性肿瘤维持治疗的更优选择，这对于改善患者的预后、实现患者的无进展长期生存或有重要意义！
吉林大学白求恩第一医院白鸥教授团队进行的一项初治PTCL患者巩固或挽救治疗后西达本胺维持治疗的Ⅱ期研究发现，43例不适合移植的初治PTCL患者，在西达本胺巩固治疗或挽救治疗后，使用西达本胺单药维持治疗，中位随访10.1个月(2-64.5个月)，患者完全缓解率(CR)为44.2%，总缓解率(ORR)为79.1%。中位PFS为24.3个月，1年PFS率为68.1%；中位OS尚未达到，1年OS率为84.3%；安全性方面，3/4级不良事件主要为血液学毒性，耐受性良好。
美国一项多中心研究本届ASH报道，侵袭性T细胞恶性肿瘤瘤患者接受罗米地辛联合白消安（Bu）和氟达拉滨（Flu），即BuFluRom预处理方案allo-HSCT后，使用小剂量罗米地辛维持治疗，平均随访时间为10.1个月，1年和3年OS率为62.8%和55.8%；中位PFS为28.2个月（3.8-28.1个月），1年和3年PFS为57%和 30.4%，NRM在第100天和1年的CI分别为14.8%和 20%。
如何实现淋巴瘤患者的长期生存，是淋巴瘤治疗的根本目标。今年ASH会议上的这两则研究给我们启示：HDACi维持治疗或是PTCL乃至其他T细胞恶性血液肿瘤患者不错的选择，有可能改善患者预后、实现患者长期生存。这需要未来更多、更大规模的临床研究验证。
外周T细胞淋巴瘤(PTCL)治疗失败率高、复发率高，为改善PTCL患者预后，多种途径的新型药物不断被研究和开发。HDACi西达本胺在以往的研究中显示了对复发/难治性PTCL患者的显著疗效，而我国老年PTCL患者比例较高，不适合移植，也有部分患者无法承担移植费用，因此，PTCL患者迫切需要一种高性价比的维持治疗方式。我们推测，西达本胺单药维持治疗因其显著的抗肿瘤作用可能使不适合自体干细胞移植(ASCT)的PTCL患者受益。
在这项前瞻性、单中心、单臂研究中，共收入了2016年1月至2021年3月在本中心就诊的43例PTCL患者，包括血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITL)(44.2%)、ALK-间变大细胞淋巴瘤(ALCL,ALK−)(11.6%)、PTCL非特指型 (PTCL-NOS)(14.0%)、结外NK/T细胞淋巴瘤(NKT)(16.3%)和其他PTCL亚型(14.0%)。所有患者均不适合移植，平均年龄为59岁(22-80岁)。36例患者(83.7%)在诱导及巩固治疗后接受西达本胺维持治疗，7例患者(16.3%)在挽救治疗后开始西达本胺维持治疗。终点包括无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性评估。
截止至2021年4月，中位随访时间为10.1个月(2-64.5个月)，完全缓解率(CR)为44.2%，总缓解率(ORR)为79.1%。中位PFS为24.3个月，1年PFS率为68.1%；中位OS尚未达到，1年OS率为84.3%。PFS和OS的分层分析无显著差异。3/4级不良事件主要是血液学毒性，包括中性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少和贫血，且耐受性良好。
一线/1.5线治疗，即诱导治疗后达到CR的患者(12例)或未达到CR但接受西达本胺+化疗巩固治疗的患者(24例)，继续使用西达本胺单药维持治疗可维持CR的效果(12/12)或改善CR/PR(部分缓解)的临床结果(9/24)。即使在挽救治疗后使用西达本胺维持治疗，4/7患者可达PR。
西达本胺单药维持治疗可改善PTCL患者的CR率和ORR率，且安全性可控，为不符合ASCT条件或负担不起移植费用的PTCL患者提供了一种高性价比的治疗方案。未来还需要进一步的大规模、多中心、随机研究，以更好地验证西达本胺维持治疗在PTCL中的有效性和安全性。
PTCL是一种临床表现及生物学行为均具有明显异质性的淋巴系统恶性肿瘤，尤其是老年PTCL患者，其脏器功能减退、并发症较多，不能进行标准剂量的治疗，且多数老年PTCL患者或其他无移植条件患者无法通过自体造血干细胞移植改善生存，迫切需要一种性价比高、安全性好的维持治疗方案，延长PFS，防止复发，提高生活质量。
表观遗传治疗是一种独特类型的靶向治疗，它不同于化疗和传统靶向治疗，而是靶向肿瘤发生、发展的全部特征性过程。我们团队进一步研究了西达本胺巩固治疗及单药维持在PTCL患者中的可行性，最终证实：通过一线CHOP方案诱导化疗降低肿瘤负荷。进行中期评估后，使用西达本胺联合CHOP进行巩固治疗，或西达本胺联合二线方案进行挽救治疗，可加深疾病缓解。1.5线时使用西达本胺，患者耐受性更好。我们观察到部分PR的患者获得CR,部分SD或PD的患者再次获得了缓解。本研究中mPFS长达24.3m，西达本胺的维持治疗明显延长了初治PTCL患者的PFS，且安全性良好，不良反应可控。该方案使这一部分不适合移植的PTCL患者，获得了接近移植的长期生存可能。近年来不断的有研究证实，肿瘤的异质性及药物抗性与表观遗传异质性密切相关。西达本胺在维持治疗中的优异表现可能与其独特的抗肿瘤机制及对免疫微环境的调控有关，我们仍将继续观察，为初治PTCL患者的长期无进展生存提供有效治疗方案。
异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）长期生存低于50%，复发率为55-60%。临床前数据显示，ROMI协同增效白消安（Bu）和氟达拉滨（Flu），研究者使用含ROMI的移植方案，即BuFluRom预处理方案进行T细胞恶性血液肿瘤的异基因造血干细胞移植，并在移植后继续使用ROMI维持治疗，旨在增强对恶性T细胞的杀伤作用、根除MRD、降低复发，并通过激活NK细胞刺激移植物抗白血病(GVL)效应。
中位随访时间10.1m，中位OS未达到(3.3-NR)，1年和3年OS率分别为62.8%和55.8%，中位PFS为28.2m(3.8-28.1)，1年和3年PFS率分别为57%和30.4%，第100天和第1年时，非复发死亡(NRM)的累积发生率(CI)分别为14.8%和20%。II-IV级aGHVD和广泛cGVHD的CI为47.6%和18.5%. 1年累积复发率（CIR）为22.8%。移植前MRD患者与无MRD患者的PFS无差异（p=0.96），1年CIR无差异（p=0.9）。
淋巴瘤患者1年的PFS和CIR明显优于白血病患者（85.7% vs 44%，p=0.049；0% vs 32.1%，p=0.05），PTCL患者无复发。13/21例(62%)患者接受罗米地辛维持治疗，中位治疗周期数为10周期(范围：1-41)。7例患者发生3/4级不良事件，但无患者因毒性停止m-rom治疗。评估两组间开始维持后的NK-细胞毒性，m-rom组的NK-细胞毒性显著高于未接受m-rom组。
BuFluRom预处理后罗米地辛单药维持治疗，1年复发率低于T细胞恶性血液肿瘤的预期复发率，毒性与标准BuFlu相似，罗米地辛的RP2D为2mg/m2（正常治疗剂量的1/7）。罗米地辛维持治疗可增强allo-SCT后NK细胞的细胞毒性，进而潜在增强GVL效应并降低复发率。BuFluRom预处理方案+罗米地辛单药维持方案可能成为接受allo-HSCT治疗T细胞恶性血液肿瘤患者降低复发的新选择。
马 军 教授
主任医师，教授，博士生导师
哈尔滨血液病肿瘤研究所所长
中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长
亚洲临床肿瘤学会副主任委员
中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员
中华医学会血液学分会前任副主任委员
国家卫生健康委能力建设与继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组组长
中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会护理学组名誉顾问
1979年赴日本东京大学医学部留学，一直致力于血液系统的良恶性疾病的诊疗,特别以治疗白血病和淋巴瘤享誉业内。1982年在国内首先建立体外多能造血祖细胞培养体系，填补国内空白。自1983年至今应用维甲酸和三氧化二砷序贯疗法治疗急性早幼粒细胞白血病1200余例，10年无病生存率85%，达到了国际先进水平。先后在国内外刊物上发表论文200余篇，专著40余部, 获国家、省、市科技奖二十项。承担国家863重大科研项目8项，省、市级科研课题25项。
白 鸥 教授
教授 博士生导师
吉林大学白求恩第一医院 血液科副主任
吉林大学白求恩第一医院淋巴瘤专病联盟负责人
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组 委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）第三届理事
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会 常委
CSCO 中国抗淋巴瘤联盟(UCLI) 常委
中国抗癌协会第5届肿瘤临床化疗专业委员会 常委
中国老年医学学会血液学分会第一届委员会 常委
国家卫生健康委能力建设和继续教育中心 淋巴瘤专科建设项目 临床组专家
吉林省慢淋工作组组长
吉林省卫生系统拔尖人才
发表论文89篇，第一及通讯作者SCI收录论文29篇
获自然科学基金面上项目、重点课题子课题、省级课题27项