第63届美国血液学会年会（ASH）顺利闭幕，国产新型表观遗传学抑制剂西达本胺延续了历届ASH年会上不俗的表现。其中，南京医科大学第一附属医院徐卫教授团队关于西达本胺预处理后自体干细胞移植治疗高危和复发难治侵袭性淋巴瘤的临床研究更是被遴选为大会报告。该项研究结果显示，西达本胺纳入自体干细胞移植（ASCT）预处理方案可明显改善初治高危和复发难治淋巴瘤患者的生存，且安全性良好，提示含西达本胺的预处理方案可能是初治高危及复发难治淋巴瘤患者的更好选择。
HDACi西达本胺可直接抑制肿瘤细胞周期进展和诱导肿瘤细胞凋亡，诱导肿瘤干细胞分化，逆转肿瘤细胞的上皮-间充质转化，从而恢复耐药肿瘤细胞对药物的敏感性，通过松解染色质和暴露DNA来增强化疗药物的作用。这项II期临床研究旨在评估高危和复发/难治侵袭性淋巴瘤患者接受西达本胺-BEAC（卡莫司汀，依托泊苷，阿糖胞苷，环磷酰胺，Chi-BEAC）预处理后行自体干细胞移植（ASCT）的疗效和安全性。
2018年1月至2021年6月，共招募70例患者，包括高危弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、外周T细胞淋巴瘤（PTCL）和套细胞淋巴瘤（MCL），其中，Ann Arbor临床分期为Ⅲ~Ⅳ的患者占80%，IPI评分≥3分的患者占53.80%。所有患者均在一线治疗或后线治疗后达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）。BEAC预处理方案按常规用法用量，分别在D-7、D-4、D0、D+3给予患者30mg西达本胺口服治疗。3例患者在ASCT后未评估，2例患者退出研究，65例患者可评估Chi-BEAC预处理方案治疗的有效性。
研究中DLBCL和MCL称为B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL），PTCL指T和NK细胞非霍奇金淋巴瘤（T/NK-NHL）。中位中性粒细胞植入时间为10d（7～13d），中位血小板植入时间为11d（8～13d）。
65例可评估患者中，移植后3个月的CR率为75.4%。在随访期末（中位18.1个月，范围1.8～42.0个月），中位无进展生存（PFS）和总生存（OS）仍未达到。24个月预估PFS和OS分别为78.5%和84.2%。
分层分析表明，接受过一线治疗的B-NHL患者，移植后3个月的CR率为77.8%，2年PFS为74.8%；既往接受过二/三线治疗的B-NHL患者，移植后3个月的CR率为71.4%，2年PFS为77.1%， 2年PFS约65%；T/NK-NHL患者移植后3个月的CR率为73.3%，2年PFS为93.3%；各亚型患者的生存率均高于既往文献报告。
PFS分层分析表明，前期治疗结果影响PFS：移植前达到CR患者的PFS较PR患者更好的趋势，不同病理亚型患者间（B或T/NK-NHL）或不同风险患者间没有显著差异。
多数非血液学不良事件（AEs）都是1/2级，4级AE仅发生于1例患者，为γ-谷氨酰胺转肽酶（GGT）升高。≥5%患者发生的3级AEs包括发热性中性粒细胞减少（37.7%），低钾血症（24.7%），低钠血症（23.4%），GGT升高（9.1%）和腹泻（5.2%），耐受良好。
该研究表明，将HDACi西达本胺纳入ASCT预处理方案可明显改善复发难治淋巴瘤患者的PFS和OS，特别是T/NK-NHL患者，而且安全性可接受。因此，含西达本胺的预处理方案可能是初治高危及复发难治淋巴瘤患者的更好选择，需要更大规模的多中心研究进一步确认。
西达本胺是我国自主研发的首个亚型选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂，-抗肿瘤机制新颖独特且显著，在血液肿瘤中的治疗探索方兴未艾。造血干细胞移植作为目前可能“治愈”淋巴瘤的手段之一，其与西达本胺的联合治疗探索引人入胜。我们课题组创新性地在初治高危及复发难治淋巴瘤患者的BEAC移植预处理方案中加入西达本胺，发现这并没有影响移植患者的造血/免疫重建时间，且可明显改善患者的PFS和OS，尤其是对于NK/T淋巴瘤患者，有效且安全可控。这初步表明，含西达本胺的预处理方案或许是初治高危及复发难治淋巴瘤患者更好的选择，其中的机制有待我们进一步探索。接下来，我们将会在全国开展多中心、前瞻性、随机对照研究，以进一步验证含西达本胺的预处理方案的有效性和安全性。另外，我们的亚组研究显示，T/NK-NHL患者2年PFS高达93.3%，明显高于既往研究报道55%的PFS，这可能获益于西达本胺治疗血管免疫母细胞瘤以及NK/T细胞淋巴瘤的特殊作用机制，我们也会针对这两种病例类型进行重点探索。
随着免疫治疗、靶向治疗的发展，淋巴瘤患者的生存较之前有了显著改善，但部分高危及复发/难治性淋巴瘤患者仍然处于“无药可用”的瓶颈，移植是他们治愈的机会，如何提高移植效率对这部分患者至关重要。徐卫教授课题组通过研究发现，经典的BEAC预处理方案入西达本胺，能显著改善初治高危及复发难治淋巴瘤患者移植后的PFS和OS，且安全可控。这为初治高危及复发难治淋巴瘤患者的“治愈”创造了可能，是淋巴瘤治疗史上的又一伟大进步！本届ASH上，国外研究者在T细胞恶性肿瘤的异基因移植预处理方案中引入HDACi，并采用小剂量HDACi维持治疗，旨在增强对恶性T细胞的杀伤作用、根除MRD、降低复发，并通过激活NK细胞刺激GVL效应。这也为我们后续的探索提供了新的思路。目前，西达本胺联合移植的疗效尚缺乏大样本的随机对照研究，未来有必要进一步探索西达本胺联合移植抗肿瘤的机制及扩大研究，以便为更多血液肿瘤患者提供更好的治疗方案。
李建勇 教授
血液科主任、博士生导师、博士后合作导师
江苏省人民医院浦口慢淋中心 南京医科大学第一附属医院
南京医科大学A类特聘教授
中华医学会血液学分会常委、淋巴细胞疾病学组组长
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第四届主任委员，第五届 名誉主任委员、淋巴瘤学组组长
中国慢性淋巴细胞白血病工作组组长
CSCO中国淋巴瘤联盟副主席
中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组副组长
江苏省老年医学会血液学分会主任委员
江苏省医师协会血液科医师分会候任会长
江苏省医学会血液学分会前任主任委员
南京医学会血液学分会主任委员
中国医师协会整合血液病学专业委员会副主任委员
徐 卫 教授
教授，主任医师
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）血液科副主任、博士生导师
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主委，淋巴瘤学组组长
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委
中国老年医学学会血液学分会常委
中国女医师协会血液专业委员会常委
中国老年肿瘤学会淋巴血液肿瘤专业委员会常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
中国病理生理学会实验血液学专业委员会委员
中国医师协会整合医学医师分会整合血液病学专业委员会委员兼秘书
江苏省医学会血液学会副主任委员
江苏省医师协会血液病医师分会副会长
江苏省研究型医院协会淋巴瘤专业委员会主任委委员
江苏省抗淋巴瘤联盟主任委员
江苏省抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员
江苏省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
南京市血液学会副主任委员
《中华血液学杂志》、《中国实验血液学杂志》、《国际输血及血液学杂志》、《白血病∙淋巴瘤》和《BLOOD中文版》等杂志编委
