最新版儿童常见喘息性疾病合理用药解读

原文摘要

儿童喘息性疾病大部分由病毒引起，还有一些由细菌真菌引起。 目前临床推荐药物，用于RSV引起的喘息性疾病药物为干扰素，用于ADV的药物为人血丙种球蛋白，用于IFV的药物为神经氨酸酶抑制剂和新药帕拉米韦。由其他病毒引起的喘息性疾病，暂无有效的抗病毒治疗药物的，可尝试使用IFN-α抗病毒治疗。

原文架构

Ø 儿童喘息相关性呼吸道疾病的介绍

毛细支气管炎、喘息性支气管炎、喘息性肺炎、支气管哮喘（哮喘）、闭塞性细支气管炎（BO）、百日咳综合征（PS）、支气管肺发育不良（BPD）、其他儿童喘息相关性呼吸道疾病。

Ø 不同病原导致儿童喘息的特点

病毒感染（RSV、RV、ADV、IFV、PIV、其他）

 非典型病原感染（MP、C及沙眼衣原体（chlamydia trachomatis，Ct））

细菌/真菌感染

Ø 儿童常见喘息性疾病抗病原微生物药物应用

抗病毒治疗：利巴韦林、INF、人单克隆RSV-F蛋白抗体（palivizumab，帕利珠单抗）、神经氨酸酶抑制剂、口服奥司他韦、静滴帕拉米韦、吸入扎那米韦、更昔洛韦；尚无有效的抗病毒治疗药物，可尝试使用IFN-α抗病毒治疗；

 抗非典型病原体治疗：大环内酯类药物；

抗细菌治疗：β内酰胺类抗菌药物，包括青霉素类和头孢菌素类；

抗真菌治疗：口服三唑类药物伊曲康唑（吡咯类）及吸入性两性霉素B（多烯类）。

Ø  临床经验性抗病原微生物治疗药物选择

1.1毛细支气管炎

Ø 患病人群：主要发生于2 岁以下婴幼儿，峰值发病年龄为2～6月龄。

Ø 病理表现：感染主要累及直径75～300 μm的细支气管，病理改变包括上皮细胞坏死、黏膜水肿、黏液分泌增多、细支气管狭窄与阻塞。

Ø 感染源：最常见病因是病毒感染，尤其是呼吸道合胞病毒（RSV）感染。此外还包括鼻病毒（RV）、人偏肺病毒（HMPV）、冠状病毒（HCoV）、人博卡病毒（HBoV）、腺病毒（ADV）流感病毒（IFV）和副流感病毒（PIV）等［1］。多种病毒混合感染也较常见，其中以RSV和RV的混合感染最多。此外，肺炎支原体（MP）、肺炎衣原体（CP）、副流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌［2］等也与毛细支气管炎相关。

Ø  临床表现：本病发作以流涕、咳嗽、阵发性喘息、气促、胸壁吸气性凹陷（三凹征）、听诊呼气相延长、可闻及哮鸣音及细湿啰音为主要临床表现。

Ø 其他：＜3月龄以及有先天性心脏病、免疫缺陷、营养不良等因素的高危婴儿有较高的病死率。约有34%～50%毛细支气管炎患儿日后会继发气道高反应性疾病［3］

1.2喘息性支气管炎

患病人群：主要发生于婴幼儿时期，指急性气管-支气管炎伴有喘息发作。

病理表现：与毛细支气管炎相似，感染部位主要累及气管、支气管及细支气管。

临床表现：喘息、咳嗽、咳痰、气促、胸闷、两肺哮鸣音为主要表现，严重时可出现持续性喘息，可反复发作，部分患儿可发展为支气管哮喘。

感染源：RSV、RV、PIV、HMPV等多种病毒以及MP等，而病毒感染是喘息性支气管炎的最常见诱发因素，也是未来发展为哮喘的危险因素。

1.3喘息性肺炎喘息性肺炎或支气管肺炎（喘息型）

病理表现：与毛细支气管炎非常相似，但喘息性肺炎可能伴有更严重的肺泡渗出。因而肺部听诊可有固定的细湿啰音，影像学检查可见更为明显的炎症浸润影；

临床表现：与毛细支气管炎非常相似；

感染源：与毛细支气管炎大致相同，既往认为病毒、MP是主要病原，近年来研究发现下呼

吸道细菌定植或感染如流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌等也与喘息的发生有显著相关性。

1.4支气管哮喘（哮喘） 

临床表现：反复发作的喘息、咳嗽、气促、胸闷等症状，常在夜间及凌晨发作或加重，多数患者可自行缓解或经治疗后缓解；

感染源：病毒感染是最主要危险因素。研究表明婴幼儿以RSV、PIV感染为主，年长儿童

以RV、IFV感染为主。MP、CP等感染也与哮喘急性发作密切相关。此外早期呼吸道多种定植菌（肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、金黄色葡萄球菌等）也有可能激活与哮喘相关的免疫反应，最终导致哮喘的发生。

1.5闭塞性细支气管炎（BO）

病理表现：细支气管周围纤维化，压迫管腔，导致管腔狭窄闭塞，这种通常是不可逆的损伤是BO的特征性改变。此外，也有以管腔内肉芽组织增生为特征，尤其累及呼吸性细支气管、肺泡管和肺泡，具有潜在可逆性。

临床表现：反复或持续咳嗽、喘息、呼吸急促、呼吸困难及活动不耐受，肺部有细湿啰音和

哮鸣音。

感染源：感染是儿童BO的首位发病因素，ADV是其主要病原，MP、麻疹病毒感染导致BO 也较多见。其他病原感染如RSV、单纯疱疹病毒、IFV、PIV-3、肠道病毒、RV、HMPV、HBoV、人类免疫缺陷病毒Ⅰ型、CP、百日咳杆菌等均与BO发生相关。

1.6百日咳综合征（PS）

临床表现：患儿多以发作性痉挛性咳嗽、伴高音调鸡鸣样回声等为特征。也有小部分患儿可出现喘息症状。小婴儿可不出现典型痉咳症状，可在数声咳嗽后即发生屏气、发绀，严重者可出现窒息、惊厥或心脏停搏。

感染源：副百日咳鲍特菌、霍式鲍特菌、支气管败血鲍特菌等，也可能是多种病毒如ADV、RSV、RV、副流感病毒等，还可能是流感嗜血杆菌、肺炎链球菌等细菌以及MP、CP等。

1.7支气管肺发育不良（BPD）（新生儿慢性肺疾病）

病理表现：早期肺泡和呼吸道损伤及晚期纤维化。

感染源：以RSV最为常见。MP、CP、沙眼衣原体、百日咳杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷

伯杆菌等非典型病原体和细菌也较为常见。

其他：当BPD 患儿发生下呼吸感染后往往病情重、进展快、易发生呼吸衰竭。

2.1 RSV 

病毒介绍：非节段性单股RNA病毒，有A与B两个亚型，我国流行的以A亚型为主。

患病人群：2岁以下尤其2～6月龄为其感染好发年龄。RSV感染的高危人群为年龄小于6周、早产婴儿、慢性肺疾病的早产儿以及先天性心脏病、神经肌肉病（脑瘫或肌营养不良）或免疫缺陷患儿。

临床表现：

Ø 在上呼吸道感染后2～3 d出现咳嗽伴喘息，症状轻重不等，重者可表现为呼吸困难、喘憋、鼻翼扇动、吸气三凹征，少数重症病例并发心力衰竭。发热一般低于38℃，全身中毒症状不重。

Ø 肺部听诊多有中、细湿啰音，呼气相延长，呼气相高调喘鸣音，发作性喘憋极重时可有呼吸道明显梗阻，呼吸音明显减低，甚至听不见。

Ø 外周血白细胞总数及分类大多正常。

Ø 胸片：两肺可见小点片状、斑片状阴影，部分患儿有不同程度的肺充气过度或小片肺不张。

用药推荐： 

Ø 利巴韦林：安全性有效性无法得到证实，临床上不建议常规使用。对于某些严重的RSV感染病例或免疫功能严重受损的儿童，可考虑早期静脉点滴，10~15mg/(kg.d), 3~5d, 但需观察其不良反应。

Ø 干扰素（IFN）：IFN 是一类具有广谱抗病毒、抗增殖和免疫调节活性的多功能细胞因子家族。IFN-α在RSV呼吸道感染中起着重要作用，国内研究表明，雾化吸入IFN-α治疗毛细支气管炎具有较好的临床疗效，但缺乏高质量的临床多中心研究。因此，开展IFN治疗的多中心高质量临床治疗研究，对于探索有效的RSV感染的治疗方法具有重要意义。可参照以下方法进行，雾化吸入重组人IFN-α2b每次20～40万IU/kg或IFN-α1b每次2～4 μg/kg，每日2次，连续5～7 d；或肌肉或皮下注射重组人IFN-α抗病毒治疗，IFN-α2b 10 万IU/（kg·d）或IFN-α1b 1 μg /（kg·d），每日1次，连续5 d。

Ø 人单克隆RSV-F蛋白抗体（帕利珠单抗）：可降低RSV感染的住院率及感染后反复喘息的发生率，但由于价格昂贵，其使用受到限制。2014年美国仅推荐在29周以下的早产儿、32周以下合并慢性肺疾病的早产儿及先天性心脏病婴儿在生后12个月内使用，而对29～31周的早产儿生后6个月内，及32～34周早产儿生后3个月内，不再常规推荐使用帕利珠单抗用于预防RSV引起的急性下呼吸道感染。

2.2 RV 

病毒介绍：RV为一组属于肠道病毒属单正链小分子RNA 病毒。RV分为A、B和C等3个基因型，以A型和C型为主。RV与喘息反复发作以及哮喘的急性发作关系密切（主要是RV-C型）。

易感人群：多见于2岁以上的儿童。感染高峰集中在春、秋季。患儿血清总免疫球蛋白E（T-IgE）越高，越容易发生RV感染。

临床表现：

Ø 鼻塞、流涕、喷嚏、咽痒、干咳、发热等，婴幼儿相比年长儿全身症状重而局部症状不显著。

Ø 外周血白细胞总数及分类大多正常。

Ø 胸片改变与RSV 感染类似。

用药推荐

等尚无有效的抗病毒治疗药物，可尝试使用IFN-α抗病毒治疗。

2.3 ADV 

病毒介绍：ADV是一种没有包膜的双链DNA病毒。目前有42个血清型，以3、7型为主，7b型的临床表现比较重。

易感人群：多见于6个月至2岁的婴幼儿。北方多见于冬春两季，南方多见于秋季。

临床表现：

Ø 急骤发热，呈稽留热或不规则高热，一般在39℃以上，半数以上超过40℃，热程长，一般1～2周，全身中毒症状明显。大多数起病时即有阵咳，继而喘息。重症者出现呼吸困难、喘憋。部分ADV肺炎可发展为BO，出现持续喘息、气促，运动不耐受，肺部高分辨CT呈现马赛克征象。

Ø 肺部体征出现晚，多在高热3～7d后出现细湿啰音，并逐渐增多，当病变融合时，出现肺实变体征。

Ø 白细胞总数可减少、正常或增多，如白细胞总数、中性粒细胞比例、C反应蛋白（CRP）升高，多提示继发细菌感染。

Ø 影像学改变可早于肺部体征，呈现大小不等的片状阴影或融合性病灶（与脱落的坏死物堵塞管腔有关），以两肺下野、左下肺、右上肺多见，肺实变周围有代偿性肺气肿，可伴有胸膜炎或胸腔积液。

用药推荐

目前尚无特异性治疗。利巴韦林、阿昔洛韦、更昔洛韦对ADV疗效不确切，不推荐使用。西多福韦（cidofovir，CDV）通过抑制病毒DNA聚合酶，使病毒DNA失去稳定性，抑制病毒复制，针对免疫低下儿童的ADV 肺炎有报道，但其疗效和安全性尚未确定。对于重症ADV感染，可考虑应用人血丙种球蛋白（IVIG），推荐1.0 g/（kg·d），连用2 d。

2.4 IFV 

病毒介绍：IFV是一种单链RNA病毒，目前流行的主要是H1N1、H3N2株，少数为乙型。

易感人群：2岁以下的婴幼儿易感，冬春季节多发。

临床表现：

Ø 发热、咳嗽、流涕，可伴有畏寒、寒战、头痛、全身肌肉酸痛、乏力、食欲减退等流感样症状，年幼儿呼吸道症状显著，喘息严重，少部分出现恶心、呕吐、腹泻等消化道症状。重症患儿病情发展迅速，体温持续在39℃以上，呼吸困难，低氧血症，可快速进展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS），甚至多器官功能障碍；

Ø 白细胞总数正常或减少，淋巴细胞计数及比例增高，CRP可正常或轻度增高。合并细菌感染时，白细胞总数和中性粒细胞比例增高。

Ø 胸片检查可在大多数病例中见到两肺门两旁的不整齐的絮片状或小球状阴影。

用药推荐

Ø 神经氨酸酶抑制剂（NAI）是抗IFV药物的首选。目前我国批准上市并在临床上主要使用的是口服奥司他韦、静滴帕拉米韦和吸入扎那米韦。美国食品与药品管理局（FDA）已批准奥司他韦用于1岁及以上儿童的治疗和预防，年龄＞14 d新生儿仅用于治疗。奥司他韦具体剂量和用法：≥12 月龄：≤15 kg，30 mg，每日2 次；＞15～23 kg，45 mg，每日2次；＞23～40 kg，60 mg，每日2次；＞40 kg，75 mg，每日2次。9～11月龄：每次3.5 mg/kg，每日2次；0～8月龄：每次3.0 mg/kg，每日2 次。最佳给药时间是流感症状出现48 h内，但病情严重或正在恶化者，在症状出现48 h后治疗仍有效。儿童口服奥司他韦耐受性好，最常见的副反应是轻度恶心和呕吐。用药过程中无效或病情加重的患者，应警惕奥司他韦的耐药性。

Ø 抗IFV新药帕拉米韦是经静脉给药的神经氨酸酶抑制剂，对口服治疗胃肠道反应明显或无法口服的患儿，可选择静滴帕拉米韦氯化钠注射液，每次10 mg/kg，1次/d，不超过5 d，单次给药量的上限为600 mg。对其他NAI耐药，使用帕拉米韦仍然有效，对重症流感高危人群，帕拉米韦疗效更好。

Ø 扎那米韦为粉雾吸入剂，可用于7岁及以上人群，不良反应较少，偶可引起支气管痉挛和过敏反应，对有支气管哮喘等基础疾病的患儿要慎重使用。

Ø M2离子通道阻滞剂：包括金刚烷胺和金刚乙胺2个品种。由于病毒的耐药性和神经系统的不良反应，已不推荐使用。

2.5 PIV

病毒介绍：PIV为一类具有多形性、有包膜的单股负链RNA 病毒。有4 种亚型，PIV-1 和PIV-3属于呼吸道病毒属，而PIV-2 和PIV-4 属于腮腺炎病毒属。PIV-3 是临床最易导致感染的亚型。

易感人群：3个月龄至1岁婴幼儿。南方以春、夏季多见，北方冬、春季流行。

临床表现：

Ø 初期有呼吸道卡他症状，多有3～5 d的中等程度发热、咽痛、咳嗽、喘息等症状。可能是引起婴幼儿喘息的仅次于RSV 的病毒病原，可出现类百日咳痉挛性咳嗽。多数患儿表现较轻，无中毒症状。病程较短，1～2周可获痊愈。

Ø 肺部可有散在干湿啰音，胸片检查可见小片状阴影。

用药推荐

等尚无有效的抗病毒治疗药物，可尝试使用IFN-α抗病毒治疗。

原文链接：

https://kns.cnki.net/kcms/detail/detail.aspx?dbcode=CJFD&dbname=CJFDLAST2021&filename=ZSEK202012002&v=ZpaCrlnnd%25mmd2BjEbuaBj0%25mmd2FS4XVifJNojoIsImyiBEI0Ab20BuEezzHTtahNforwMrIt