奈拉替尼作为一种口服不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂（TKI），目前已被证实用于HER2阳性早期乳腺癌的强化辅助治疗，可降低患者疾病复发风险，尤其是对于淋巴结阳性或者HR阳性的患者可取得突出疗效，因此奈拉替尼强化辅助治疗方案获得了国际、国内多项指南的推荐。2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，奈拉替尼用于HER2阳性早期乳腺癌强化辅助治疗再次公布两项研究结果，研究进一步表明按计划完成奈拉替尼1年治疗的患者具有最优结局，而剂量递增方式有助于提高患者用药依从性，帮助患者完成奈拉替尼的1年强化辅助治疗。【肿瘤资讯】特别邀请到复旦大学肿瘤医院的余科达教授就奈拉替尼强化辅助治疗的两项研究进行点评。
复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科行政副主任
国家优秀青年基金获得者
中国抗癌协会乳腺癌专委会常委/秘书长
中华医学会肿瘤学分会乳腺学组秘书
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会委员
中国抗癌协会青年理事会理事
上海市抗癌协会青年理事会副理事长
上海市抗癌协会乳腺癌专委会副主委/青委主委
上海医学会肿瘤靶分子分会副主委
获明治生命科学奖；上海市银蛇奖、优秀学术带头人、优青人才、曙光人才、启明星人才；复旦大学校长奖、五四青年奖章、卓识人才、卓学人才；以通讯/第一作者发表学术论文于JAMA Oncol、J Clin Oncol、JNCI、Nat Commun、Sci Adv、Cancer Res、Nat Rev Cancer等国际权威期刊
ExteNET研究中， HER2+早期乳腺癌患者接受奈拉替尼强化辅助治疗的治疗持续时间和总生存（OS）的相关性（摘要号：540）
背景
很大比例的早期乳腺癌患者对辅助治疗依从性不佳，从而导致更高的疾病复发和死亡率。奈拉替尼是口服不可逆泛HER酪氨酸激酶抑制剂，Ⅲ期ExteNET研究显示，奈拉替尼作为HER2+早期乳腺癌患者的强化辅助治疗可以显著改善无浸润性疾病生存期（iDFS）。ExteNET研究中，奈拉替尼治疗的中位持续时间是11.6个月，然而28%患者因不良事件（AE）早期（≤3个月）停药，大多是因为腹泻。之前分析表明完成计划治疗的患者可改善iDFS和无远处转移生存期（DDFS），而早期停药的患者结局较差。
方法
本研究评估完成计划治疗的患者OS和其他结局（iDFS，DDFS），包括意向治疗（ITT）人群和复发高危亚组人群。ExteNET是一项多中心、随机双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究，Ⅰ~Ⅲ期HER2+乳腺癌患者接受局部治疗和曲妥珠单抗为基础的辅助治疗后，2年内随机接受奈拉替尼或安慰剂治疗。2010年2月后入组患者改为已完成曲妥珠单抗治疗1年内（≤1年）更高危的Ⅱ~Ⅲc期患者，并且新辅助治疗后未达到病理完全缓解（non-pCR）。
结果
2840例患者随机入组，1631例（57%）为激素受体（HR）阳性，其中1334例（82%）在曲妥珠单抗治疗结束后1年内接受奈拉替尼治疗。354例（27%）HR+/≤1年患者接受了新辅助治疗，其中295例未达到pCR。
结果显示，完成奈拉替尼治疗的患者，iDFS，DDFS和OS均优于安慰剂，而完成奈拉替尼1年强化辅助治疗的患者中，iDFS，DDFS和OS均优于所有随机患者。在中位随访8.0个月后的ITT人群中，完成治疗患者的OS HR从0.95降低至0.78（图1）。HR+/≤1年的人群中，完成治疗的患者OS HR从0.79降至0.49（图2）。HR+/≤1年non-pCR患者中，完成治疗的患者OS HR从0.47降至0.29（图3）。
图1 完成治疗ITT人群的iDFS和OS
图2 完成治疗的HR+/≤1年人群的iDFS和OS
图3 完成治疗的HR+/≤1年non-pCR患者的iDFS和OS
结论
结果表明，接受奈拉替尼强化辅助治疗1年的早期HER2+乳腺癌患者结局均改善；相对未完成推荐治疗时间的患者，完成治疗的患者iDFS，DDFS和OS改善更为明显，因此推荐患者完成奈拉替尼1年强化辅助治疗方案。
早期乳腺癌患者辅助治疗依从性问题较为突出，多数患者的依从性差。未完成计划辅助治疗时长的患者，可能影响患者的总体预后，因此预防和避免治疗相关的药物不良反应，提高患者的治疗依从性是当前辅助治疗探讨的热点话题之一。为了进一步探索预防和干预强化辅助治疗奈拉替尼的不良反应策略，改善患者的临床获益，今年ASCO大会针对CONTROL研究中奈拉替尼剂量递增方案预防不良反应的发生进行了阐述。
剂量递增降低腹泻：奈拉替尼治疗早期乳腺癌患者的抗腹泻方案分级耐受性评估（摘要号：536）
正如前文所述，在奈拉替尼强化辅助治疗方案中，有28%的患者因为不良反应停药，而最常见的不良反应是腹泻。本次ASCO会议上公布的CONTROL研究结果提示，相比于EXteNET研究未预防腹泻的患者而言，奈拉替尼剂量递增组（DE: 奈拉替尼第 1-7 天120 mg/d，第 8-14天160mg/d，然后 240 mg/d至第 365 天，必要时（PRN）可使用洛哌丁胺）的3级腹泻发生率更低（13.3% vs 39.9%），DE队列的治疗持续时间更接近计划的1年，至少75%患者接受奈拉替尼治疗超过11.1个月。奈拉替尼剂量递增方案可明显提高患者的依从性，改善AE发生情况。
图4 CONTROL研究 DE组与ExteNET研究中不良反应发生率
专家点评
对于早期乳腺癌患者，如何降低复发、提高肿瘤治愈率是一直以来的探索方向。奈拉替尼是一种不可逆泛HER抑制剂，可作用于HER1/HER2/HER4三个靶点，通过阻止HER家族及其下游信号通路而抑制肿瘤生长。
ExteNET研究是奈拉替尼强化辅助治疗的Ⅲ期研究，主要研究终点为iDFS。结果显示奈拉替尼强化治疗可以使2年疾病复发和死亡风险降低33%，奈拉替尼和安慰剂组的5年iDFS率分别是90.2% vs 87.7%，绝对获益为2.5%，5年疾病复发和死亡风险降低27%。另外，EXteNET研究的亚组分析显示，HR+、淋巴结阳性和新辅助治疗后non-pCR的患者获益更多。基于此研究，高危HER2+早期乳腺癌治疗模式发生改变，曲妥珠单抗治疗1年后使用奈拉替尼维持更长的抗HER2治疗带来显著获益，成为此类患者的优选治疗模式。奈拉替尼在2017年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于HER2+早期乳腺癌的强化辅助治疗，并在2020年4月28日在中国获批上市。这也是目前中国唯一获批的强化辅助治疗药物。
目前，在HER2阳性乳腺癌的强化辅助治疗中，奈拉替尼已被证实具有降低复发风险的疗效，成为强化辅助治疗患者的标准治疗方案之一。然而，完成奈拉替尼1年强化辅助治疗的患者是否获益更多，尚悬而未决。在今年ASCO上公布的ExteNET研究分析显示，完成奈拉替尼计划1年强化辅助治疗的患者，iDFS、DDFS和OS均优于未完成1年计划时长的患者。在ITT人群中，OS HR从0.95降低至0.78，而高危复发风险的亚组患者同样死亡风险进一步下降。因此，按计划完成1年奈拉替尼治疗，保证患者的依从性变得尤为重要。如同大多数辅助治疗药物，在治疗期间患者的依从性较差，可能是因为不良反应也可能是其他原因。对于奈拉替尼而言，很有可能是因为腹泻的不良反应，不过根据CONTROL研究结果提示奈拉替尼剂量递增方案可降低患者腹泻发生率和腹泻持续时间，可以改善患者生活质量，完成计划治疗的时长，达到药物的治疗效果。
总体而言，ExteNET研究为HER2阳性乳腺癌提供了一种新的强化辅助治疗方案，在含1年曲妥珠单抗标准治疗基础上序贯1年奈拉替尼，可进一步使患者5年iDFS率进一步提高。而本次ASCO会议亮相的两项研究进一步证实完成奈拉替尼强化辅助治疗1年时长可进一步改善患者的iDFS、DDFS和OS，是一个值得临床进一步研究使用的药物。
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