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刘祖国教授致辞：

非常感谢千寿制药公司的邀请，这次活动主要是针对他克莫司临床应用的大查房，我觉得非常好，因为这对我们临床医生根据病人调整用药有非常大的帮助。千寿公司进入中国市场很早，他克莫司、普南扑灵以及溴芬酸钠滴眼液等药物在解决眼表炎症方面效果很好，这些药伴随着眼表医生的成长。

对于这个病例，我觉得有如下的一些思考。因为它是一个临床研究，合并用药和入组标准十分严格，所以在这个病例中可以观察到一个近乎于因果关系的变化。就是肿瘤药物的使用引起了角膜的改变，随着停药角膜的病变减少直至恢复。就是从无到有又从有到少的一个过程，这是第一点。

第二点就是可以观察到既往的药物在角膜上的沉积可能是需要数年或者数月才有可能发生。但是这个患者用药一周、一个月就有症状，两个月就能看到明显的体征，说明很多抗肿瘤药物有可能会在短期内就出现一些角膜的沉积。而停药后的确可以恢复，但是恢复却很慢，这个病例直到停药五个月才看到比较显著的恢复。无论是靶向的治疗还是免疫的治疗，其实都是有眼表受累的。同时也可能继发比较严重的干燥综合征或是Steven-Johnson，要进一步找到更为根源的因素。

今天讨论抗肿瘤药物的眼表改变，先简单介绍一下抗肿瘤药物的分类。对于肿瘤的治疗有三个比较大的变革，第一个时期是化疗，有了细胞毒这类药物，才可能去杀伤肿瘤细胞，但是带来的问题就是杀敌一千，自损八百。经过研究，开发出了靶向治疗，靶向治疗就是精准，针对某一个细胞通路或者某一个基因某一个受体进行特异性的结合，特异性地杀伤肿瘤细胞，当然也有一些脱靶或是靶败效应。第三个阶段就是免疫治疗，免疫治疗最主要的原理就是避免了肿瘤细胞的免疫逃逸。这是抗肿瘤药物的一个技术变革。

对于眼科大夫可能不清楚的就是近年来在肿瘤科比较常用的两类药：一类是靶向，一类是免疫治疗。靶向药物基本上分为小分子以及单克隆抗体，一个是化学合成，一个是抗体类。像 TKI 这类药物都是小分子，像刚才那个穿孔的病人，就是TKI这类药物，厄洛替尼。单克隆抗体像抗 EGFR，抗HER-2或是抗VEGF， 如贝伐珠单抗在眼科使用，在肿瘤科使用更为广泛。

讨论：

1.医疗技术的革新如抗肿瘤靶向药物的使用伴随着新的现象出现，需要做那些仔细分析，探究？

2.眼部各类体征可能会作为全身情况的提示或反映，随诊时需要了解哪些内容？

孙旭光教授点评：

系统性的疾病对于眼表的影响大家比较熟悉，比如Steven Johnson、类天疱疮这类疾病眼科大夫非常熟悉，但是系统性的肿瘤和抗肿瘤药物对眼表的影响研究相对较少。近两年会诊也有医生提到过治疗肿瘤时出现了角膜的问题。现在抗肿瘤靶向药物的应用越来越普遍，且又有新的药物不断应用，所以对眼表的影响确实值得关注。有条件的单位应该进行深入研究，因为肿瘤疾病是一个很大的群体，如果不加关注，可能肿瘤被抑制住了，但是眼表问题影响了病人的生活质量。大概三四个月前华西医院的唐静医生就曾经给我们介绍过，治疗多发性骨髓瘤的时候也出现了一些角膜的问题。

唐静医生：

医院的眼科跟血液科合作，在对多发性骨髓瘤的患者进行靶向治疗的时候同时让眼科做了一些角膜上的观察。黎黎教授讲解的病例与我们的病人很相似，也是存在上皮下的高密度影像，有一些低密度的条纹影。但是有一点不同，就是神经丛还是存在的，可以清晰地看到在共焦下有很连续的、长的神经。后来通过查文献了解到，是一种抗体药物的结合物，通过结合单抗来特异性结合 B 细胞的成熟抗原而发挥作用。报道的角膜上的病变发生概率大概是30%左右，但是我在临床上观察到这部分病人几乎接近100%。在机制的解释上，有说法认为这个药物影响了上皮层的基底细胞的有丝分裂，导致细胞的分裂出现异常，从而在上皮下形成漩涡状的或是一些高密度影的沉积。

邓应平教授：现在在临床上有这样一个现象，就是在做靶向治疗的时候可能会观察到眼表的损伤情况。大多数病人在停药以后基本上都能够逐渐恢复。因为病变可能还局限在角膜的上皮层，上皮自身的修复能力还是比较强，用一点人工泪液帮助修复。从原理上，如果这个抗肿瘤药物影响了细胞的代谢，我估计其他的药物治疗可能都比较难起作用。可能最根本的治疗还是把引起这种疾病的原始的药物停掉。但是这类疾病又不允许停药，一旦停药可能就会

有生命危险。这个确实带来很大的难题，就是怎么在抗肿瘤的同时保护好眼表不至于受到严重的伤害。目前这方面还没有太多的临床经验给大家分享，因为观察期间还不好去违反试验规则用药。

刘祖国教授：

整个眼表尤其角膜缘干细胞、角膜上皮细胞，EGFR是维持增殖分化的最重要的信号通路，一旦EGF受体被拮抗，一定会导致角膜缘干细胞和角膜上皮分泌黏蛋白的问题，引起泪膜的不稳定。对于抗肿瘤药物不能停的患者，后续可能出现眼表干眼样的变化，所以使用免疫抑制剂比如0.1%他克莫司滴眼液从发病机理上讲是正确的。这是一个全新的问题，将来仍需积累更多的研究经验。

讨论：

1.他克莫司说明书中适应症是比较局限的，但实际应用范围要广泛的多，除了角膜移植，他克莫司治疗免疫性角膜病变有没有适用标准？

2. 对同样是免疫抑制剂的环孢素，他克莫司在治疗免疫性眼表疾病时，有什么优势和劣势？看各位专家有没有经验可以分享。

3.病毒性角膜炎的不同分类中，有没有他克莫司的适应症？ 

邓应平教授：

三个病例都是跟免疫或是毒性反应有关系的疾病，在临床用药时可能先用激素去打头阵，把急性炎症稳定后紧跟上免疫抑制剂，让病程能够尽快缩短，溃疡能够尽快修复，尽可能减少免疫性的角膜溃疡或炎症对于角膜的伤害。

他克莫司的适应症其实非常局限，只是针对春卡、过敏性结膜炎，但实际上现在0.1%他克莫司用途非常广泛，很多免疫性相关疾病，包括角膜移植术后，或者蚕食性角膜溃疡，边缘性角膜炎，BKC这一类跟免疫相关的眼表炎症都会用到。他克莫司和环孢素在体外试验的疗效差别非常大，他克莫司是环孢素的100倍，在临床上使用免疫制剂有分类，针对不同的情况来进行治疗。比如说0.05%的环孢素多是用来治疗干眼相关的免疫性炎症反应。而对于比较严重的免疫性炎症反应，更多是使用强效的他克莫司，它的优势会更加明显。

在病毒性角膜炎的不同分类里，他克莫司也有应用。病毒性角膜炎的分类很清楚，上皮、基质、角膜内皮型。上皮型是病毒直接攻击导致上皮损伤，一般不会用到激素或免疫抑制剂，因为此时需要靠机体的免疫来控制病毒。但对于病毒性的角膜基质炎和角膜内皮炎除了病毒的作用外，还有病毒所介导的免疫反应导致的角膜基质的损伤以及角膜内皮的炎症。所以在角膜基质炎症和角膜内皮炎症，可以考虑用激素或免疫抑制剂来控制病毒所介导的免疫性反应对于角膜组织的伤害。

讨论：

由BKC引起，特别是蠕形螨睑缘炎引起的角膜穿孔等严重并发症，需要进行角膜移植手术的，其除螨治疗及睑缘治疗应该在术后何时开始？维持多久？

刘祖国教授：

病人发生BKC的时候应该控制炎症，不要让病情进行到角膜变薄穿孔的程度。首先要明确是什么因素造成的。这个病人之前角膜变薄，用手触碰发生了穿孔，睑缘有特别大的问题。如果睑缘的炎症非常重，那么早期阶段清洁是非常重要的。此外要用药物，比如说抗炎药激素、他克莫司。那么为什么BKC要用他克莫司呢？因为很多BKC跟细菌或是病原菌相关，病人感染过程中会导致一些免疫性的反应，所以抑制免疫性炎症是非常重要的。还有就是BKC病人用药时间比较久，长时间大剂量的激素使用会导致眼压或是晶体的问题。所以在使用激素控制了急性炎症后，需要应用没有太多副作用的药物，比如免疫抑制剂0.1%他克莫司。我自己用的比较多，使用时间也比较长，用到眼表恢复健康状态。个人经验是一定强调做好睑缘清洁，同时疏通睑板腺开口，这样才能达到好的治疗效果。不至于像这个病例发生穿孔做角膜移植手术。

治疗螨虫在我国已经有很多方法，比如眼贴，睑缘清洁，甲硝锉等。螨虫感染还有一个方面需要考虑，螨虫也是引起过敏反应的重要因素，所以免疫抑制治疗也非常重要。如果螨虫感染严重，可以用激素、免疫抑制剂来联合治疗。用激素控制了急性炎症后，免疫抑制剂的使用可以通过较小的剂量维持，比如说三个月甚至更长。使得BKC很好地被控制，最后这个阶段非常重要。因为这个病人是穿透性角膜移植且螨虫比较多，除螨的眼贴在术后两周就可以开始了，睑缘清洁也可以两周左右进行，过程中注意不要压迫眼球，压迫眼球可能导致植片缝线裂开。

虽然他克莫司说明书上是应用于VKC，但也是非常好的免疫抑制剂，药效非常高，对一些免疫因素的疾病都可以使用。尤其对于IV型变态反应引起的疾病都是可以使用的。而且他克莫司的使用时间可以比较久，可以根据病人眼表炎症的状态来调整使用次数。早期阶段可以1天用4次，然后减量到3次、2次、1次，两天1次，由眼表炎症来决定。

在联合用药方面可以跟激素联合使用，因为激素在早期阶段起效速度快，但是有一些副作用。用激素控制了急性炎症控制后，免疫抑制剂可以用的时间更久。

在临床上非常棘手的一个是免疫性相关的疾病，再一个是角膜移植术后的有效防控。其实这两个疾病在我们角膜领域都是非常严重，愈后比较差，失明率很高的。那么我今天就其中的一个话题跟大家交流——免疫相关眼病的超适应症问题。其实超适应症用药所涉及的范围非常广，效果也非常显著，而且有很多文献支持。但是长期超适应症用药，这个风险就压在了我们医生身上。但即便如此，我觉得我们每一个医生都是切身为患者着想，即使是超适应症，我们还是用在应该使用的病人身上。所以今天我就把这个免疫相关疾病的超适应症用药的情况和理由跟大家介绍一下。

首先，在眼表疾病中最棘手的病变就是免疫相关的眼病。因为它是一类严重的、难治的、致盲性高的疾病。经常会伴有全身免疫异常，严重的干眼是这类患者的一个主要表现。抗免疫治疗是这一类患者的的选择。但是即便如此，还有一些患者的病情无法控制，迅速地出现角膜溶解穿孔甚至失明。那么角膜移植也是这类患者最终的选择。然而愈后是非常差的。

免疫性眼表疾病指的是免疫失调，使机体的应答出现了不平衡的状态导致的疾病。在临床上人体主要有两大免疫系统：一个是细胞免疫，一个是体液免疫，即T细胞免疫和免疫球蛋白相应引起的B细胞免疫。这两个共同组成了我们机体的免疫应答系统。一旦失衡就会出现免疫性相关疾病。

这些疾病的原因可能是伴发的一些全身因素，还有一些疾病很难找到相应的原因。如蚕食性角膜溃疡，虽然文献报导跟全身免疫相关，但是很多患者检查与免疫力相关的因子、指标都是正常的。我们仍然认为它就是一个免疫相关的疾病。这类疾病有一些进展比较缓慢，所以需要长期使用免疫抑制剂来进行控制，延缓病情进展，使患者处于一个免疫稳定的状态。

像干燥综合征，风湿和类风湿相关的眼部病变，一些患者的病变进展比较迅速，很快就会发生角膜溶解，而且一旦溶解刻不容缓就像雪崩似的。其实我就经历过Stevens-Johnson综合征还有移植物抗宿主病这两类患者，几乎就是今天看完确定需要手术，让患者回去做一些准备，然后明天再来的时候角膜就已经穿孔了，速度非常之快。所以上述患者几乎终生都无法脱离局部免疫抑制剂的使用。

临床上目前常用的两大免疫抑制剂——他克莫司和环孢霉素。从说明书上看，他克莫司主要是春季卡他性角结膜炎，1%的环孢霉素是预防和治疗角膜移植后的排斥反应，0.05%的环孢霉素是治疗中重度的干眼，没有免疫相关的眼病治疗。但实际我们在临床工作当中，就把这类免疫抑制剂无一例外地用于免疫性眼表疾病，而且使用时间很长，甚至是达到终生使用。所以我经常告诉这些病人，这类药的应用是以年为计算的，而不是以天为计算的，包括角膜移植术后的排斥反应。实际上这个超适应症用药并非是滥用药，而是有事实根据和理论基础的。

问题1：哪些疾病属于高危角膜移植？除了高危角膜移植患者外还有哪些疾病适合使用他克莫司滴眼液进行预防和治疗？

洪教授：您（潘教授）从术式到病因的角度基本都讲到了。角膜移植属于免疫赦免区，所以透明角膜排斥反应发生率是比较低的。但是对于高危角膜移植有很高的发生率，尤其是酸碱烧伤。过去没有他克莫司的时候，我查了很多文献酸碱烧伤的角膜移植成功率也就1/3 左右。现在随着他克莫司的问世，高危角膜移植成功率已经明显提高了。当然最近几年我没有查文献，不知道潘教授在这方面是否有了解呢？

潘教授：我现在比较关注高危角膜移植，特别像你说的酸碱烧伤、新生血管比较多的患者除了点他克莫司，还让患者口服吗替麦考酚酯，基本上为0.5 bid 服用半年，然后0.25 bid 再服用半年。绝大多数患者角膜植片都能保持透明，发生排斥反应的风险较低。所以我觉得全身用药只要密切监测肝肾功能还是有好处。高危角膜移植患者做了多次手术，越到后面成功率越低。针对高危角膜移植酸碱烧伤病人确实是临床难题。

洪教授：我认为过去在所有高危角膜移植中酸碱烧伤可能是成功率最低的，因为其中包含了很多疾病，当然刚才讲的免疫性疾病也是一种，比较低的成功率跟酸碱烧伤差不多，因为有原发病复发的问题。再有像婴幼儿的，刚才潘教授也介绍了随着他克莫司的应用，手术成功率已经明显提高了。还有像感染性疾病、联合手术、多次角膜移植，这些都属于高危角膜移植。并不是因为千寿制药搭建了这个平台我们就要替厂家说话，确实他克莫司有强效的免疫抑制作用。

今天我们讲的话题是角膜移植术后，尤其是高危角膜移植和免疫性疾病，针对这两个疾病，我觉得就是因为有了他克莫司的上市使很多免疫性疾病的患者病情得到了有效控制，手术成功率提高，是对眼科界这类疾病的最大贡献。

潘教授：非常同意。至少目前来看，我认为角膜移植术后高眼压的风险比排斥更高了，就是因为他克莫司的使用，眼压高导致患者出现的问题反而高于排斥反应，可能就是与免疫抑制剂的疗效有很大关系。

问题2：角膜内皮移植哪些情况需要用他克莫司？哪些情况下不用也可以，因为内皮移植的免疫排斥反应风险比较低。

洪教授：常规角膜内皮都不用他克莫司，因为他克莫司确实是一个强效的免疫抑制剂。角膜内皮移植实际上的排斥反应发生率比板层角膜移植可能还要低。尤其现在DMEK手术，几乎不怎么用免疫抑制剂。但是 DSAEK 移植我们还是要用一些的，因为毕竟带了一部分角膜后基质。所以对单纯的角膜内皮移植，一般不用他克莫司。但如果二次手术是要用的。曾患有免疫相关性的眼病、严重干眼的病人术后用他克莫司。青光眼睛患者因为手术后一般要减少激素的应用，就用他克莫司替代环孢霉素，可以减少激素的用药。以上几类患者一般是用他克莫司的，好药用在刀刃上，不能轻易扩大使用范围，避免真正需要的时候无药可用。

潘教授：我提两个问题，看您是否同意。第一个，如果是单眼患者您考虑用他克莫司吗？第二个是联合手术，比如同时做白内障和内皮移植，可能出现术后前房反应比较重的是否考虑用？

洪教授：首先单眼的病人我也不用他克莫司，因为我觉得内皮移植手术确实是一个微创手术，排斥反应发生率真的很低。所以单眼的病人一般我也不太用。如果单纯联合一个白内障手术，如超声乳化和内皮移植联合手术的，我也不会用他克莫司。但如果是眼前节虹膜粘连很严重，在手术过程当中要分离虹膜，做很多眼内的操作，像晶体缝合、前玻切，估计术后炎症反应比较重的可能会考虑用他克莫司。

问题3：如何有效控制难治性免疫相关性角膜疾病炎症反应，避免反复发作？

潘教授：临床上最常见的就是因为激素和免疫抑制剂的使用时间不够以及停药过快，所以我觉得应该在早期用足量有效的激素和免疫抑制剂。在控制好炎症，完全稳定后再逐渐减量，而不是突然停药。这可能对避免反复发作有更好的作用。

洪教授：免疫性眼表疾病主要跟全身的免疫和局部的免疫是相关的，所以如果局部的免疫很强的话我就很同意潘教授的观点。药物的应用跟我们普通的角膜移植是不一样的。我们普通的角膜移植随着时间的延长，免疫排异反应的发生率会逐渐降低。潘教授在讲课里也讲到了，在早期阶段用药的次数比较多，用的强度也比较大。但随着时间延长用量是逐渐降低的。但是对于免疫相关的眼病不是这样，因为免疫相关眼病是终身的，不能按照一般角膜移植那样降低用药频率，另外要随时监测眼部情况。一般的角膜移植术后半年基本要求三个月复查一次，但是免疫相关性病人一般来说最迟一个月来复查一次，一定要密切随访，不能减药太快。第二个就是一定要关注全身情况，因为免疫性疾病很多是跟全身免疫密切相关的。有的患者全身风湿因子非常高，局部用再强的药也控制不住，所以就要双稳齐下，全身免疫和局部免疫同时治疗，这样才能避免复发。

洪教授：今天讲课的内容虽然时间短，但是切中要害。无论是免疫相关的眼病还是角膜移植，都是角膜病领域里的两大难题，如果控制不好的话最终都会失明。感谢潘教授在角膜移植方面提供了他的经验。我把免疫相关的眼病做了粗浅的介绍。

塔克司®在中国已经用了很长时间，适应症虽然只有春季卡他性角结膜炎这一个适应症，但临床应用的范围还是非常宽泛的，尤其对一些重症的病人。实际在塔克司®刚刚上市的时候，我对药价也持怀疑态度，觉得这么贵的药可能没有市场。但上市之后，我错估了市场的应用范围。从我个人角度来说，对于一个严重疾病的病人，给患者推荐的时候患者几乎没有拒绝的。即使有些患者经济条件并不是很好，因为确实能治病也会选择。今天这两个话题都是眼科角膜病专科里面非常严重的疾病，塔克司®在这方面的应用具有重要性和持久性，对于患者的疾病预防、视力恢复和维持都是非常有意义的。所以再次感谢千寿制药公司搭建的学术平台，也非常感谢潘教授的主持和讲课，也感谢在线收听的眼科医生。