众所周知，胰岛素抵抗贯穿 2 型糖尿病发生、发展的全程，是 2 型糖尿病的核心病理机制。因此，改善胰岛素抵抗是 2 型糖尿病全程管理的基础治疗。胰岛素增敏剂噻唑烷二酮（ TZD ）类药物降糖疗效明确，但存在安全性争议，临床使用有所顾虑[1]。
中国原创的 1 类降糖新药，首个治疗 2 型糖尿病的过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）全激动剂—西格列他钠获批上市，为我国糖尿病治疗的临床研究带来了新的方向。
沈阳市第五人民医院 王欣
沈阳市第五人民医院副主任医师
中国医科大学硕士研究生
辽宁省糖尿病医学营养防治学会
妊娠糖尿病医学营养分会委员
发表多篇北大核心文章
患者男性，57 岁，退休
主诉：发现血糖高 16 年，加重伴肢端麻木 1 月。
现病史：患者于 16 年前体检时发现血糖升高，当时空腹血糖 13.6 mmol/L，餐后 2 小时血糖 16.8 mmol/L，完善相关检查后明确诊断为「2 型糖尿病」。应用过多种降糖药，如双胍类等。目前应用德谷胰岛素 30 u 睡前皮下注射，门冬胰岛素 10 u 三餐前皮下注射，二甲双胍 0.5 g 每日三次口服，达格列净 1 片 10 mg 每日一次口服。近 1 月血糖控制不佳：空腹 13～16 mmol/L，餐后 2 小时 15～18 mmol/L，伴肢端麻木，有视物不清。为求系统诊治来我科住院治疗。发病以来能配合饮食治疗。无发热，无胸闷气短，无腹痛腹泻，无尿少浮肿等症状。睡眠可，平时适量活动。
既往史：1. 高血压病史 10 余年，最高达 200/100 mmHg，目前口服硝苯地平控释片 30 mg 每日一次，血压控制在 140/80 mmHg 左右；2. 脑梗死病史 5 年，遗有右侧肢体活动欠佳。
个人史：无不良生活习惯。
家族史：母亲患有糖尿病。
体格检查
查体：体温（T）36.2 ℃，血压（BP）130/80 mmHg，身高（H）175 cm，体重（W）80 kg，体质指数（BMI）26.12 kg/m2，腰围 90 cm。神清语明，甲状腺无肿大，双肺无啰音，心率 80 次/分、律齐，腹软、肝脾未及，右侧肢体肌力 IV 级、双膝反射减弱。
辅助检查
糖化血红蛋白（HbA1c）：10.2 %；
血脂：甘油三酯（TG）4.97 mmol/L，胆固醇（TC）5.01 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）1.30 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）4.66 mmol/L：
尿常规：蛋白-，酮体-，葡萄糖1+
尿白蛋白和肌酐比值：267 mg/g
肌电图：左胫 N 感觉神经传导速度减慢
超声：双下肢内壁欠光滑伴斑块形成；脂肪肝
临床诊断：
1. 2 型糖尿病
糖尿病周围神经病
糖尿病肾脏病（ A3 期）
2. 脑梗塞后遗症期
3. 高血压 3 级（很高危）
4. 中心性肥胖
5. 血脂异常
6. 脂肪肝
病例特点：
1. 中年男性，糖尿病长病程（16 年）；
2. 胰岛功能提示胰岛素分泌相对不足、高峰延迟、早时项缺失，糖化血红蛋白提示近 3 个月血糖控制不佳；
3. 存在代谢综合征，表现为中心性肥胖、高血压、血脂异常、脂肪肝等多个代谢异常；
4. 存在糖尿病慢性并发症，表现为肾脏病变、周围神经病及动脉粥样硬化症（脑血管、外周血管）。
临床治疗需求
1. 近期控制目标：
血糖目标：糖化血红蛋白 7.0 %，空腹血糖 6～8 mmol/L，餐后血糖 8～10 mmol/L；
血压目标：BP 130/80 mmHg；
血脂目标：TG < 1.70 mmol/L，TC < 4.50 mmol/L，HDL-C > 1.00 mmol/L，LDL-C < 1.80 mmol/L；
体重目标：循序渐进减重，以达到 BMI < 24 kg/m2。
2. 远期控制目标：
1）在血糖达标的同时，防止低血糖，做到平稳降糖、减少血糖波动；
2） 延缓并发症的发生和发展，提高患者的生活质量。
诊疗经过：
1. 基础治疗：根据患者实际情况，制定合理的饮食、运动计划；
2. 降糖方案：
1） 德谷胰岛素 30 u 睡前皮下注射，门冬胰岛素 10 u 三餐前皮下注射；
2） 盐酸二甲双胍 500 mg 三餐后服用；
3） 达格列净 10 mg 每日一次口服，鼓励患者多喝水；
4）西格列他钠 32 mg（2 片）每日一次口服。
3. 综合治疗：
1）缬沙坦 80 mg 每日一次口服；
2）普伐他汀钠 40 mg 睡前口服；
3）肠溶阿司匹林 0.1 g 每日一次口服；
4）胰激肽原酶 240 u 每日三次口服；
5）甲钴胺 500 ug 每日三次口服。
治疗方案调整和血糖监测结果：
注：治疗期间未发生水肿、骨折等不良反应。
诊疗体会：
1、临床需求：胰岛素抵抗是诱发多种疾病的共同危险因素，伴随糖尿病整个疾病过程，且通常会伴随其它代谢异常表现；
2、疗效获益：西格列他钠直接改善胰岛素抵抗，有效持久降低糖尿病患者的 HbA1c，空腹血糖、餐后 2 小时血糖，在临床实际治疗中，明显减少了胰岛素的用量；
原创价值：西格列他钠是 2 型糖尿病及相关代谢病全病程管理的基础用药。西格列他钠（双洛平®）是中国全程自主研发的 1 类原创新药，是首个 PPAR 全激动剂[2]，可通过不同亚型机制互补发挥综合的糖脂能量代谢调控作用。
名家点评
邢小燕 教授 中日友好医院
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胰岛素抵抗是 2 型糖尿病发生、发展的重要病理生理机制之一。在高血糖成因中，一方面，忽视胰岛素抵抗的存在，是造成血糖控制不佳的重要影响因素；另一方面，胰岛素抵抗增加了患者的胰岛 β 细胞负担，使 β 细胞长期处于高负荷分泌状态，从而加速了 β 细胞功能衰竭，进一步加重了血糖控制的难度[3]。随着病程的增加，尤其是在长期血糖控制不良的情况下，患者往往会伴随多种并发症以及合并症。与此同时，胰岛素抵抗被视为肥胖、高血压、血脂异常及动脉粥样硬化的共同危险因素，长期胰岛素抵抗将给糖尿病患者带来严重的危害[4]。因此，在糖尿病患者的血糖管理中，特别是针对超重、肥胖的患者，应重视对于胰岛素抵抗的评估。
本期分享的病例，是一个病程长达 16 年的 2 型糖尿病患者，胰岛功能检查提示胰岛素分泌相对不足，同时存在中心性肥胖、高血压、血脂异常、脂肪肝等与胰岛素抵抗相关的代谢异常，经过基础 + 餐时胰岛素、二甲双胍、达格列净治疗血糖控制不佳，加用西格列他钠后血糖控制满意，胰岛素治疗方案得到优化（餐时胰岛素停用、基础胰岛素减量），表明这个患者的胰岛素抵抗是其发生高血糖的主要原因，因此，通过加强改善胰岛素敏感性后，患者血糖得到较好的控制。我们获得的临床启示有以下几点：
血糖控制不佳的长病程糖尿病患者更要注意胰岛功能和胰岛素抵抗的评估，制定「个体化」的控糖方案，并做到血糖控制安全达标；
长病程糖尿病患者往往合并有更多的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）危险因素，其血管并发症受高血糖和 ASCVD 危险因素的共同影响，对脏器及组织的损害将更为严重，需重点关注，定期评估风险，制定综合控制目标，及时启用药物治疗，力争未雨绸缪。
要注重患者的定期随访和长期管理，力争通过减重、良好的血糖管理、控制 ASCVD 危险因素等手段达到预防和延缓糖尿病慢性并发症发生和发展的目的。
本期分享的这个病例，血糖控制有效、平稳、未发生低血糖，是比较成功的案例。在降糖用药中，应用了新上市的 PPAR 全激动剂西格列他钠。该药是我国自主研发的 1 类降糖新药，拥有全新的作用机制。其主要作用特点是通过适度均衡地激活 PPAR 三个亚型，从而达到改善胰岛素抵抗、降糖调脂等综合改善代谢状况的作用[5]。
大型临床研究也证实，改善胰岛素抵抗，能有效降低糖尿病/非糖尿病患者的心脑血管并发症风险。PROactive 研究提示改善胰岛素抵抗治疗，可降低大血管复合终点风险[6]；IRIS 研究也证实改善胰岛素抵抗治疗可降低糖尿病前期患者的卒中和心梗风险[7]。
西格列他钠适用于长病程的 2 型糖尿病患者的降糖治疗。除了能直接改善胰岛素抵抗，从而改善代谢综合征外，还具有良好的药代动力学[8,9]，适用于病情复杂的患者：
半衰期为 9～12 小时，可 1 天 1 次给药。
饮食对西格列他钠体内吸收无明显影响，空腹、餐后口服均可。
年龄对西格列他钠体内吸收无明显影响，老年患者无需调整剂量。
代谢：西格列他钠对细胞色素 P450 酶无明显诱导或抑制作用；与盐酸二甲双胍联合用药可能不会产生有临床意义的药代动力学改变。
排泄：西格列他钠 92.69% ± 4.29% 经粪便排出体外，以原型药为主；仅少量（4.03% ± 0.66%）经肾脏由尿液排出体外。
内容审核：徐佳怡
项目审核：周洁
法务审核：周洁
题图来源：站酷海洛