一般资料
患者男，53岁，因“诊断多发性骨髓瘤22月，腹痛2周余”于2020年10月22日经门诊收治入院。
既往史：既往有“高血压病”病史2年余，现口服“厄贝沙坦150mg qd，硝苯地平控释片30mg qd”控制血压，血压控制尚可；否认“糖尿病、冠心病”等慢性病史。
现病史：患者2018年9月无明显诱因下出现腰部疼痛，活动后加重，在当地予对症治疗后略有好转，2018年12月腰痛加重，不能行走，12-20于他院查腰椎MRI：L3椎体压缩性骨折，局部信号异常，考虑病理性骨折可能性大；T11、T12、L1、L2、4椎体及其附件、S1、2椎体异常强化，血液系统疾病？请结合其他检查；腰骶椎退变。建议至上级医院进一步治疗。12-24于我院就诊。
辅助检查
（1）免疫八项：免疫球蛋白G 121.00g/L，免疫球蛋白A<0.0667g/L，免疫球蛋白M 0.09g/L，补体C3 0.58g/L，补体C4 0.07g/L；Kap轻链16700mg/dl，Lam轻链<30.0mg/dl；
（2）免疫固定电泳：IgG阳性(+)，K阳性(+)；
（3）骨髓细胞形态学：1.多发性骨髓瘤，结合临床、分子生生物学检查考虑。2.缺铁可能，建议铁代谢检查。
骨髓染色体正常核型；MM相关FISH检测阴性。
诊断
1. 多发性骨髓瘤（IgG,K,DS Ⅲ期A组，ISS Ⅱ期，R-ISS Ⅱ期）；2.高血压病。
治疗过程
2018-12-26至2019-7-15予CPD方案（环磷酰胺、硼替佐米、地塞米松）化疗6周期。2019-2-26复查血清免疫固定电泳：IgG阳性(+)，K阳性(+)；免疫八项：免疫球蛋白G 19.10g/L；Kap轻链2450mg/dl，Lam轻链148mg/dl；尿Kap轻连16.50mg/dl；尿Lam轻连<5.00mg/dl。疾病疗效评价为部分缓解。2019-7-13复查血清免疫固定电泳：IgG阳性(+)，K阳性(+)；免疫八项：免疫球蛋白G 19.50g/L；Kap轻链2620mg/dl，Lam轻链132mg/dl；尿Kap轻连17.50mg/dl；尿Lam轻连<5.00mg/dl。疾病疗效评价为部分缓解。
2019-08-14行PDA联化疗：硼替佐米3mg d1，8，地塞米松10mg d1-4,8，多柔比星脂质体40mg d2。2019-09-12至2019-10-23日行PDA方案（硼替佐米、地塞米松、多柔比星脂质体40mg d2）化疗2周期。2019-10-23行PDAR方案化疗：硼替佐米3mg d1、8，地塞米松15mg d1-4、8，多柔比星脂质体40mg d1，来那度胺25mg qd*21天。2019-11-28至2020-8-13行PDR方案（硼替佐米、地塞米松、来那度胺）化疗6周期。2020-1-6复查血清免疫固定电泳：IgG阳性(+)，K阳性(+)；免疫八项：免疫球蛋白G 11.0g/L；Kap轻链1520mg/dl，Lam轻链148mg/dl；尿Kap轻连10.50mg/dl；尿Lam轻连<5.00mg/dl。疾病疗效评价为非常好的部分缓解。2020-03-07复查血清免疫固定电泳：IgG阳性(+)，K阳性(+)；免疫八项：免疫球蛋白G19.40g/L；免疫球蛋白A0.43g/L；Kap轻链2340mg/dl，Lam轻链243mg/dl；轻链KAPPA定量（尿）：尿Kap轻连14.40mg/dl；尿Lam轻连<5.00mg/dl；血游离轻链：游离轻链κ44.0mg/L，游离轻链λ16.0mg/L，κ/λ2.750。疾病疗效评价为部分缓解。
2020-08-21查骨髓细胞形态学 1.骨髓增生活跃,浆细胞占12.5%。2.巨核增生减低，血小板减少。骨髓流式：骨髓见正常浆细胞占0.04%，见异常浆细胞2.28%，表达CD138、CD38、CD56和c-kappa，不表达CD27、CD19、c-lambda和CD45（细胞总数20万）。提示多发性骨髓瘤复发。2020-08-25予加用亚砷酸10mg qd 静滴×10d，停用来那度胺，09-03开始服用泊马度胺4mg qd（共21天）。
2020-10-20查血常规：白细胞计数4.78*109/L，血红蛋白118g/L，血小板177*109/L，中性粒细胞百分比57.3%，淋巴细胞百分比28.9%；急诊肾功能：钠134.1mmol/L。免疫八项：免疫球蛋白A0.13g/L，免疫球蛋白M0.19g/L，补体C4 0.43g/L，C反应蛋白30.50mg/L；Kap轻链1700mg/dl；Lam轻链101mg/dl；凝血七项：纤维蛋白原(FIB)5.48g/L，D-二聚体(D-D)0.85mg/L，血浆抗凝血酶72%；尿常规：尿蛋白++，白细胞计数23/ul，免疫固定电泳（组套）：IgG阳性(+)，K阳性(+)，血β2-mG2.35ug/ml，胸腰椎体及骨盆骨多发骨质破坏，符合多发骨髓瘤改变，伴胸12-腰4椎体压缩性骨折。全腹部CT增强：腹膜后肿块，考虑恶性病变：（1）多发骨髓瘤髓外浸润可能；胸腰椎体及骨盆骨多发骨质破坏，符合多发性骨髓瘤；伴胸12-腰4椎体压缩性骨折。2020-11-09胸部高分辨CT平扫(HRCT)：胸椎退变，胸椎骨质疏松伴压缩性改变，符合多发骨髓瘤改变，较前片大致相仿，建议胸椎MR检查；腹腔及腹膜后结节及肿块，较前为新发，考虑骨髓瘤髓外浸润可能，建议中腹部MR平扫+增强检查。
复发进展后治疗
患者腹膜后多发软组织肿胀，2020-10-21予地塞米松15mg qd静滴（共6天）减低肿瘤负荷，2020-10-27予联合化疗：依托泊苷100mg 静滴d1-5，苯达莫司汀150mg 静滴d1-2。同时予保肝、护胃、止吐、碱化水化等支持治疗，病程中患者出现急性胰腺炎、肺部感染、消化道出血征象，予禁食、胃肠减压、鼻肠管营养支持、生长抑素、乌司他丁、抗感染、抑酸护胃、输血、止血、营养支持等对症支持治疗后，患者腹痛症状好转，腹部包块有所缩小，感染、消化道出血有所控制。化疗后骨髓抑制期，予刺激造血、输血支持治疗。
2020-11-17肾功能：糖6.47mmol/L，钠135.6mmol/L，磷0.51mmol/L，脂肪酶185U/L；尿淀粉酶测定未见异常。2020-11-18血常规：白细胞计数9.40*109/L，红细胞计数2.97*1012/L，血红蛋白99g/L，血小板40*109/L，中性粒细胞百分率83.8%，中性粒细胞绝对值7.90*109/L。患者目前腹痛间作，生命体征平稳，出院转至外院行CAR-T细胞免疫治疗。
总结
患者为中年多发性骨髓瘤（IgG,K,DS Ⅲ期A组，ISS Ⅱ期，R-ISS Ⅱ期），发病时存在腰椎髓外侵犯病灶，经硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松、来那度胺为主治疗后，疾病一度达到非常好的部分缓解（VGPR），多次建议患者行自体造血干细胞移植巩固治疗，但患者拒做。后予硼替佐米、来那度胺为主方案持续巩固维持治疗，第20月时患者疾病复发进展，加用亚砷酸、泊马度胺治疗，但疾病未控制，此次入院后出现腹腔巨大包块，结合病史及影像学检查结果，考虑骨髓瘤髓外浸润病灶，预后不佳，改予依托泊苷、苯达莫司汀化疗，但效果欠佳，患者治疗过程中出现急性胰腺炎、肺部感染、消化道出血征象，经积极救治有所控制，现患者生命体征平稳，拟至外院行CAR-T细胞免疫治疗，若有效，可序贯行自体造血干细胞移植治疗。患者目前疾病复发进展，全身多脏器功能不全，体能状况差，预后较差。因而，对于年龄不大、体能状况好的多发性骨髓瘤患者，如果起初治疗达到平台期时，应尽早行自体造血干细胞移植巩固治疗，可以改善患者无进展生存时间及总生存时间。
目前针对复发难治多发性骨髓瘤的可选择的新药较少，许多药物仍处在临床试验阶段。对于来那度胺治疗后复发或来那度胺耐药的患者，目前可以选择泊马度胺进行治疗。卡非佐米近年有望进入中国，对于硼替佐米治疗后复发或硼替佐米耐药的患者，未来可以选择卡非佐米进行治疗。抗CD38单克隆抗体达雷妥尤单抗目前已在国内上市，对于复发难治多发性骨髓瘤患者，达雷妥尤单抗也是疗效较好的一种治疗选择。目前复发难治多发性骨髓瘤的新药，无论是泊马度胺还是抗CD38单抗价格都相对昂贵。中国的CAR-T治疗研发引领全球，开展了许多CAR-T相关的临床试验或者研究者发起的研究。CAR-T临床试验相关检查及治疗是免费的。研究者发起的CAR-T相关的临床研究，虽然不是完全免费，但是CAR-T的制备、治疗都是免费的，患者只需要支付部分住院费用和检查费用，也能够帮助患者减轻经济上的负担。
髓外疾病（EMD）是MM治疗中需要关注的问题，少数MM患者，会出现EMD，通常出现在诸如肝脏、中枢神经系统、胸膜、淋巴结、肌肉、皮肤等骨髓以外的软组织。有研究报道EMD发生的频率高低不一，多发性骨髓瘤在初诊时EMD发生频率较低，约0.4%～7%，而在复发或进展的MM（RRMM）患者中EMD的发生频率显著增加，文献报道可达20%～30%。EMD处理难度较大，对于MM伴EMD患者需要使用强度较高的治疗方案，目前对MM伴EMD主要采用新药诱导治疗联合双次自体移植的方案，提升治疗的有效性。CAR-T疗法对于MM伴EMD的有效性也值得关注。髓外MM（EMM）和继发性浆细胞白血病（SPCL）的治疗原则是尽可能使用多种新药。如果患者早期疗效不佳，可以改用淋巴瘤的治疗方案或接受异基因造血干细胞移植。
EMD的具体分子机制仍然不明，目前已有研究认为可能与缺氧及黏附分子的异常有关。研究人员分析了常见治疗药物的应用（例如沙利度胺、来那度胺、硼替佐米）是否增加EMD的发生及EMD对新药的反应，发现在诊断后3年内有3%的MM患者可出现EMD，但与药物治疗并未获得确切关系，而异基因造血干细胞移植后复发的患者似乎有较高的EMD发生频率，相关的因素还包括前期治疗线数及年龄。EMD通常见于难治或复发的患者中，与预后不良有关。伴有EMD的患者中位总生存通常不超过6个月，而且血行播撒的EMD通常比骨髓直接浸润的浆细胞瘤预后更差。因此，临床上常常倾向针对伴有EMD的患者使用高危骨髓瘤相对较强的化疗方案，但疗效仍不尽满意，如何改善EMD骨髓瘤患者的疗效仍然面临巨大的挑战。
特别鸣谢 江苏省中医院 李峻
转载自：益相随