例竿健影|合理采取个体化治疗策略，为伴有心脏基础疾病肠癌患者带来长期生存

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病例摘要

我国结直肠癌的发病率逐年上升，随着人口的老龄化，高龄患者的比例有所增加。由于高龄患者多合并基础疾病，且器官功能储备不足，造成很多治疗方式存在禁忌。本文报道1例高龄男性合并心脏疾病的肠癌肝转移患者，应用雷替曲塞联合西妥昔单抗获得长期存活，无3/4级不良反应发生，并保存良好的生活质量及体能状态。

主治医生:  孙鑫医师、刁彦文医师

病例介紹

1.基本情况：

患者男性，80岁，因“间断便中带血1月余”就诊。

既往史：2018-4诊断冠心病，未行冠脉造影及冠脉CT检查，平日规律口服硝酸酯类药物。房颤病史1年，既往口服阿司匹林，后因“血尿”停药，间断口服可达龙治疗。高血压30年（3级，极高危险组），平日规律口服缬沙坦、硝苯地平缓释片，血压波动在130-140/70-80mmHg。糖尿病病史1年，规律口服拜糖平，血糖控制尚可。

个人史：无吸烟饮酒嗜好

家族史：母亲于78岁患胃恶性肿瘤，79岁病逝

2.体格检查和辅助检查

2.1体格检查

无贫血貌，浅表淋巴结未触及肿大；心音不等，心律不整，心率大于脉率（房颤心律）。双肺呼吸音清，未闻及明显干湿啰音。腹平软，无压痛，无肌紧张及反跳痛，肝脾肋下未触及，Murphy’s 征阴性，肝区无叩痛，腹部移动性浊音阴性。

2.2辅助检查

2.2.1实验室检查：血尿便常规、肝肾功、心肌酶谱正常。

2.2.2纤维结直肠镜检查：可见直肠距肛缘8-14cm可见一巨大不规则隆起性病变，约环3/4周，表面充血、水肿、糜烂，覆污秽苔，取材6块，质脆易出血；病变处肠腔狭窄。

▲图1  纤维结直肠镜检查所见：直肠距肛缘8-14cm可见一巨大不规则隆起性病变，约环3/4周，表面充血、水肿、糜烂，覆污秽苔，质脆易出血；病变处肠腔狭窄。

2.2.3肠镜活检病理：直肠高级别绒毛状管状腺瘤，局部癌变。

2.2.4 PET-CT检查：直肠局部肠壁增厚，浆膜面毛糙，代谢增高，最大SUV为10.8，多考虑恶性病变；盆腔内多发淋巴结影，部分代谢增高，腹膜后淋巴结代谢增高，多考虑恶性病变转移；肝右前叶上段近膈面略低密度影，代谢增高，最大径约35mm，最大SUV为4.3，多考虑恶性病变转移。

▲图2  PET-CT检查：直肠局部肠壁增厚，浆膜面毛糙，代谢增高，最大SUV为10.8，多考虑恶性病变；盆腔内多发淋巴结影，部分代谢增高，腹膜后淋巴结代谢增高，多考虑恶性病变转移；肝右前叶上段近膈面略低密度影，代谢增高，最大径约35mm，最大SUV为4.3，多考虑恶性病变转移。

3.诊断

直肠腺癌，cT3N+M1，肝脏、腹膜后及盆腔淋巴结转移

4.治疗

4.1局部治疗：

原发灶：2018-9-30行Hartmann术，术中探查H1、P0，病灶位于腹膜反折下方，术中剖检标本：肿瘤约8*8*1cm，近环周，上下断端充分，于左下腹腹膜外造设永久性人工肛门。术后病理示：进展期直肠癌：浸润溃疡型，中分化腺癌，断端无癌，淋巴结见转移癌（5/14枚），癌结节1枚，免疫组化见淋巴结癌栓，无血管癌栓，Ki-67（约60%+），MLH1（+）、MSH2（+）、MSH6（+）、PMS2（+）。基因检测：KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA均野生型 ，MSS型。

转移灶：术后1月余（2018-11-1）患者于我院行肺腹CT检查示：直肠术后改变，左下腹造瘘、骶前软组织影，右盆壁肿大淋巴结，左侧小淋巴结，肝脏低密度结节。院内MDT讨论后，考虑患者高龄，基础疾病多，既往冠心病、房颤、高血压、糖尿病病史，建议肝脏局部病灶放疗，同步口服卡培他滨单药化疗。2018-11-13至2019-1行肝脏病灶局部放疗，具体剂量：2Gy*31f，同步口服卡培他滨化疗2周期。

安全性：治疗过程顺利，无不良反应发生。

有效性：肝脏病灶缩小SD。

4.2全身治疗

治疗过程：2019-2-10 患者就诊于我科，完善相关检查：肌酐清除率：59ml/min；肌钙蛋白、BNP等未见异；心电图：窦性心律；心率86次/分；偶发室上性早搏；T波异常（V3-V6）；心功能：EF60%; 肺腹CT示：右盆壁肿大淋巴结，肝脏低密度结节；肝脏MR示: 肝右前叶上段占位较前缩小，转移瘤可能性大。（放疗后评效：缩小的SD）。考虑患者高龄，基础疾病多，2019-2-20始行小剂量雷替曲塞化疗联合西妥昔单抗靶向治疗11周期（具体：西妥昔单抗500mg/㎡，900mg，d0；雷替曲塞2mg d1，q21d）（BSA 1.8㎡）。

安全性：化疗耐受性良好，无II度以上不良反应发生，截止发稿日期，末次化疗肌酐清除率：71.1ml/min。

有效性：3、5、8、11周期：缩小的SD。

▼表1  患者治疗过程中患者肿瘤标志物的变化

▲图3  肝脏核磁共振检查显示患者肝脏转移病灶有所减小

▲图4  肝脏CT检查显示患者肝脏转移病灶有所缩小

▲图5  腹部CT检查显示患者腹膜后及盆腔淋巴结均有所缩小

患者在整个姑息维持治疗中，未出现心脏相关不良反应，体能状态保存良好，生活质量得以保证。截止目前无进展生存期（progression-free survival，PFS）为16个月。

5.总结

患者为80岁老年男性， ECOG评分1分，冠心病、房颤、糖尿病、高血压病史。患者高龄、有心脏病史，减量雷替曲塞化疗联合靶向治疗效果理想，耐受性良好。

▲图6  患者治疗经过小结

点评专家

病例点评

患者为80岁男患，诊断为直肠癌（IV期，肝脏、腹膜后及盆腔淋巴结转移），先后接受原发灶切除术，肝脏病灶放疗，卡培他滨口服2周期。本次来诊后，主治医生综合考虑肿瘤特征和患者特征，给予小剂量雷替曲塞化疗联合西妥昔单抗（雷替曲塞2mg，d1,q21d（BSA1.8㎡）），西妥昔单抗500mg/㎡900mg d0）治疗11周期，3、5、8、11周期评效缩小的SD，耐受性良好。

这是一例个体化治疗成功的晚期肠癌患者，但也给我们带来很多思考。

首先，RCT研究的不足之处，近年来备受临床医生的关注。真实世界中，患者往往不能符合上市研究中严格的入排标准，年龄、体能状态和合并症就是其中最常见的、超出RCT入组标准的方面。一般来说，肠癌研究入组人群的年龄上限多为70岁，少数研究为75岁，那么75-80岁，甚至更高龄的老年患者应该接受什么样的方案，什么样的剂量强度治疗，目前数据仍有限。现有证据显示，老年患者可以给予单药氟尿嘧啶类药物治疗。但是，老年患者往往会有较多合并症，比如心脏疾病，那么用药和剂量强度又是否应该进一步调整呢？

该例患者就是老年患者的典型代表，其特点为：1. 高龄，2.合并症多，高血压30年（3级 很高危险组），冠心病1年余，房颤病史1年，糖尿病病史1年。3. 合并用药多，间断口服可达龙，规律口服缬沙坦、硝苯地平缓释片和拜糖平。

研究者在化疗药物的选择方面，充分考量了患者特点，给予了适当调整：1. 氟尿嘧啶类虽然是肠癌的核心用药，但是其不良反应之一即为心脏毒性，对于该例具有心脏基础疾病的患者，主治医生将氟尿嘧啶类药物调整为对心脏损伤小的雷替曲塞；2. 针对高龄和合并症多，给予了减量处理。患者耐受性良好，且并未引起心脏毒性的进一步加重。这是第一个成功之处。

另一方面，患者为KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA野生型。目前各大指南并无单药氟尿嘧啶类药物与西妥昔单抗联合的推荐，也并无雷替曲塞和西妥昔单抗联合的证据，但是针对该例患者，医生给予减量雷替曲塞联合西妥昔单抗的方案，这是一种基于患者个体情况的尝试性治疗方案，且幸运的是，治疗有效。这是该例患者治疗的另一个成功之处。

该病例是典型的真实世界病例，让我们再次关注真实世界研究，而真实世界研究是RCT的有力补充。不仅如此，该例患者的治疗方案也给我们未来老年患者临床研究的方案制定，提供了一种新的选择，值得我们深入探讨。

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