道阻且长，笃行不怠——西格列他钠助力加固糖肝共病防线

T2DM和MAFLD之间存在着密切的关系，两者常常“相伴相依”。一项回顾性研究结果显示，T2DM中MAFLD的年龄调整相对风险比非糖尿病人群高出约5.36倍³。另一项纳入20项研究，涉及117020例患者的荟萃分析结果显示，在5年的中位随访期内，通过肝酶等不同指标诊断的MAFLD，均显著增加T2DM的发生风险（图1）⁴。流行病学调查发现，T2DM患者中MAFLD的全球患病率为65.04%，MASH的患病率为31.55%⁵。在MAFLD/MASH人群中，T2DM患病率分别达到22.51%和43.63%⁶。

“糖肝”共病不仅会增加治疗难度，还可能导致患者预后不良，死亡风险显著增加。调查显示，T2DM合并MAFLD的患者在5年内发生肝功能失代偿和肝细胞癌的比例分别为13.85%和3.68%，显著高于无T2DM的MAFLD患者⁷。此外，合并T2DM的MAFLD患者有着较高的心血管相关死亡率[风险比（HR）：1.458，95%置信区间（CI）：1.117-1.902，P=0.005]和全因死亡风险（HR：1.427，95%CI：1.256-1.621，P< 0.001）²。在此情况下，加强T2DM与MAFLD的同防同治，对于减轻两者共病带来的沉重医疗负担，改善患者预后具有重要意义。

图1. MAFLD与T2DM发病风险相关性的荟萃分析森林图

T2DM和MAFLD有着共同的发病机制，胰岛素抵抗（IR）是二者共病背后的关键。在IR状态下，一方面，胰岛素可能与受体发生结合障碍或信号转导异常，进而使胰岛素功能下降、血糖水平持续升高，导致T2DM的发生发展⁸；另一方面，肝脏脂质沉积导致β-氧化和线粒体功能受损，引发氧化应激，导致肝脏细胞受损，促进MASH发生发展⁹。

此外，T2DM患者存在外周IR，胰岛素对脂肪组织的抗脂解作用减弱，继而通过增加肝脏中脂肪酸的含量，引发肝细胞功能障碍，促进MAFLD的进展；而MAFLD患者肝脏脂肪变本身以及进一步的成脂性改变和肝功能减退、肝脏内炎症损伤均有可能诱发和加剧IR，促进T2DM的发生与发展⁸。

除IR外，T2DM和MAFLD的发生发展还与炎症息息相关。炎症不仅可通过炎症细胞、炎症因子等在胰岛素信号传导、胰岛素敏感性和IR中发挥重要作用，诱导并促进T2DM；还可以通过引起氧化应激，导致肝细胞死亡和组织损伤，造成线粒体功能下降，游离脂肪酸（FFA）大量积累，进而形成脂肪变性，促进MAFLD的发生⁸。

此外，T2DM患者持续的高血糖水平会影响肝脏炎症，促进肝纤维化和脂质蓄积，导致MAFLD的发生和发展；而MAFLD患者肝脏中过量的FFA可通过多种炎症途径，抑制胰岛素信号传导，导致IR，进而促进T2DM的发生⁸。

基于T2DM和MAFLD的共病机制，改善胰岛素敏感性或可成为“糖肝”共病治疗的靶标之一。既往研究表明，过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）与IR密切相关，在糖、脂、能量代谢调节中发挥重要作用¹⁰。

PPAR在体内具有三种亚型：α、β/δ、γ。其中，PPARα主要在肝脏和肌肉发挥作用，PPARβ/δ在脂肪和肌肉发挥作用，PPARγ在肝脏、脂肪和肌肉均可发挥作用，不同亚型在糖脂代谢上具有相互重叠和互补的活性。PPAR全激动剂可激活这3种受体，有效改善IR，改善脂肪的代谢储存及转运（图2）¹⁰，同时延缓肝脏炎症的发展^11-13。

图2. PPAR三个亚型激活后的生理机制

西格列他钠作为全球首个获批治疗T2DM的PPAR全激动剂，具有刚性结构，是构象限制型PPAR全激动剂，可适度均衡激活PPAR三种亚型，可能带来更好的疗效/安全性平衡¹⁰。

在治疗疗效方面，CMAP研究证实，西格列他钠可有效改善T2DM患者IR，显著降低糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）以及餐后两小时血糖（2h-PPG）水平，同时改善脂代谢（表1）¹⁴。

表1. 西格列他钠治疗显著改善IR，降糖调脂

值得一提的是，西格列他钠已开展治疗MASH的随机、双盲、安慰剂对照的多中心Ⅱ期临床试验——CGZ203 研究，且已达成首要疗效终点。初步结果显示，与安慰剂相比，西格列他钠可明显降低肝脏脂肪含量，改善稳态模型的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、肝脏炎症及纤维化指标¹⁵。

在安全性方面，西格列他钠不良事件发生率与安慰剂组相似，特殊关注的不良事件方面，水肿、体重增加的发生率均很低¹⁴，且不增加心脑血管事件风险，同时对于肝肾功能不全患者安全性良好。

综上所述，T2DM与MAFLD常合并存在，两者共存易加重患者预后，践行“糖肝”同防同治策略尤为重要。西格列他钠作为全球首个获批治疗T2DM的PPAR全激动剂，可直击IR，有效改善血糖和脂代谢，同时带来MASH相关指标获益，可谓“一箭双雕”，有望在“糖肝”共管中发挥更加重要的作用。