聚焦2023ASH｜季杰教授：西达本胺用于移植预处理可改善AML/MDS患者预后

移植前白血病负荷显著影响AML和MDS患者的复发和长期生存。据报道，延长白消安给药时间是一种毒性较低和可联合西达本胺等表观遗传药物的安全的清髓性选择，可能与预处理化疗具有协同作用，并可能进一步控制疾病。同时，拆分的白消安可对肿瘤细胞起到预激作用，能增强肿瘤细胞对后续预处理敏感性。在此，我们报告了西达本胺联合拆分白消安预处理方案对移植前未能清除白血病细胞的AML或MDS患者的安全性和初步疗效。

研究招募了至少接受过一线标准治疗的仍存在残留白血病细胞或活动性疾病的AML或MDS患者。入组患者在两周内接受了总剂量为12.8mg/kg的白消安治疗，其中前两剂白消安（每剂1.4mg/kg，静脉注射）在-14天和-13天给药，其余白消安在-7天至-4天给药。氟达拉滨和阿糖胞苷在-7天至-3天给药。从-14天到+3天，给予西达本胺30mg，每周2次。外周干细胞移植来源于人类白细胞抗原（HLA）相合的同胞供者（MSD）、相合的非血缘供者（MUD）或单倍体相合的供者（HID）。移植后急性移植物抗宿主病（GVHD）的预防方案包括在+3至+4天使用环磷酰胺，在+5天开始使用环孢素。对于HID移植受者，从+5天到+35天添加霉酚酸酯。随访检查安排在移植后+1、+2、+3、+4、+6、+9、+12、+18和+24个月。在这项试验中，未给予预防性的供体淋巴细胞输注。

本研究共纳入26例患者，包括新诊断AML（19例）、MDS继发AML（4例）或MDS伴原始细胞增多2型（MDS-EB2，3例），中位年龄48岁（23-65岁）。患者和疾病特征见表1。根据欧洲白血病网风险分层，19例患者存在不良风险核型，接受了MSD（n=7）、MUD（n=2）或HID（n=17）移植。移植前检测显示，14例患者有MRD（n=14，骨髓中原始细胞<5%），12例患者有活动性疾病（原始细胞≥5%，其中4例原始细胞≥20%）。移植前白血病细胞的中位数为7.5%。所有患者均成功完成预处理。中性粒细胞和血小板移植成功的中位时间分别为移植后13天（11-18天）和16天（11-53天）。所有患者在第30天达到微小残留病灶（MRD）阴性，供体完全嵌合。Ⅱ-Ⅳ级和Ⅲ-Ⅳ级急性GVHD累计发生率分别为12.5%和5.3%。中位随访13个月（2-45.5个月），估计1年无进展生存（PFS）和总生存（OS）率分别为59.1%和69.0%（图1A）。对于MRD阳性或活动性疾病的患者，估计1年PFS率分别为77.1%和45.5%（图1B），估计1年OS率分别为87.5%和63.6%（图1C）。3例完全缓解（CR）患者在移植后5.8、6.9和11.5个月死于肺部感染（2例感染COVID-19，1例感染巨细胞病毒）。移植后6个月和1年的非复发死亡率分别为4.8%和16.3%（图1D）。

表1 患者和疾病特征

图1 患者PFS、OS和非复发死亡率

拆分白消安的清髓性预处理方案联合西达本胺可提高急性白血病和MDS患者的生存优势且耐受性良好。

虽然近年来单克隆抗体、小分子靶向药物和免疫治疗等新药的应用显著提高了恶性淋巴瘤患者的近期疗效和长期生存，但自体造血干细胞移植（ASCT）在淋巴瘤整体治疗中仍然具有重要的地位。目前尚无标准的预处理方案，常用的预处理方案包括BEAM方案、BEAC方案、CBV方案和包含TBI的方案。近年来，多项临床研究尝试一些新的药物代替经典预处理方案，以期获得更好疗效和安全性。

徐卫教授团队在Chinese Medical Journal 发表了一项Ⅱ期临床研究：西达本胺联合卡莫司汀、依托泊昔、阿糖胞昔、环磷酰胺(Chi-BEAC)预处理后行ASCT治疗高危非霍奇金淋巴瘤（NHL）²。此项Ⅱ期试验旨在评估Chi-BEAC预处理方案联合ASCT在高风险复发/难治性（R/R）NHL的安全性与疗效。随访25.2个月，有63例患者被纳入长期生存评价，2年PFS率为81.1%，2年OS率为86.1%，研究发现Chi-BEAC作为高风险或复发性NHL的ASCT前预处理方案，耐受性良好且有效。

季杰教授团队在Front Oncol发表侵袭性T细胞淋巴瘤中一种新的ASCT预处理方案（西达本胺、克拉屈滨、吉西他滨和白消安[Chi-CGB]）³。研究纳入外周T细胞淋巴瘤（PTCL）和T淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）患者，予Chi-CGB的预处理方案后接受ASCT治疗，中位随访30个月（7.1-76.3），3年PFS率为81.3±7.2%，3年OS率为88.5±5.4%。提示Chi-CGB是一种潜在有效且耐受性良好的预处理方案，可改善侵袭性T细胞淋巴瘤患者的预后。

牛挺 教授

异基因造血干细胞移植是目前唯一可能治愈AML和MDS的治疗方法。预处理方案的选择往往对异基因造血干细胞移植受者的临床结局起决定性作用。常见的清髓性预处理方案以白消安等为主。本次ASH年会上公布了华西移植团队的西达本胺联合白消安方案作为AML和MDS预处理方案的研究结果，所有患者在第30天达到MRD阴性，供体完全嵌合；中位随访13个月，估计1年PFS和OS率分别为59.1%和69.0%；移植后6个月和1年的非复发死亡率分别为4.8%和16.3%。研究提示西达本胺联合白消安方案的清髓性预处理可提高急性白血病和MDS患者的生存优势且耐受性良好。

季杰 教授

西达本胺可以选择性地抑制肿瘤细胞的组蛋白去乙酰化酶(HDAC)，并抑制肿瘤细胞周期，诱导其凋亡；同时还可以协同多类化疗药物，为预处理方案增效提供研究思路。我们团队此前研究发现，Chi-CGB是一种潜在有效且耐受性良好的预处理方案，可改善侵袭性T细胞淋巴瘤及DLBL患者的不良预后。国内也有多家中心尝试将Chi-BEAC/BEAM作为高风险或复发性NHL的ASCT前预处理方案，耐受性良好且有效；由此可见，在ASCT治疗方案中加入HDAC抑制剂可能是一个重要的治疗选择。

牛挺 教授 

• 医学博士，主任医师，教授，博士生（后）导师 

• 四川大学华西医院血液内科主任 

• 中华医学会血液学分会常委，淋巴细胞疾病学组副组长 

• 中国血液病专科联盟副理事长 

• STAR工作组血液病学专科委员会主任委员 

• 中国抗癌协会血液肿瘤专委会常委 

• 中国老年医学学会血液学分会常委，淋巴瘤学组副组长 

• 中国医药教育协会血液专委会副主委 

• 中华医学会《国际输血及血液学杂志》副总编辑 

• 国家药品监督管理局药品审评中心外聘专家 

• 四川省干细胞技术与细胞治疗协会常务理事，标准化工作委员会副主委 

• 四川省医学会血液学分会候任主任委员 Ø四川省血液内科医疗质量控制中心业务主任

季杰 教授 

• 副主任医师 

• 四川大学华西医院血液科 造血干细胞移植组医疗组长 

• MD Anderson肿瘤中心访问学者 

• 中华医学会血液分会感染学组 委员 

• 中国临床肿瘤学会 抗白血病.淋巴瘤联盟青年委员会 委员 

• 中国老年医学学会血液学分会淋巴瘤学组 委员 

• CSCO中国自体造血干细胞移植工作组 成员 

  CSCO中国抗淋巴瘤联盟中西部免疫缺陷相关淋巴瘤诊治协作组委员 

• 四川省医学会器官移植分会 常委 

• 四川省抗癌协会血液肿瘤专委会 常委 

• 四川省医师协会血液医师分会 秘书 

• 四川省医学会血液学分会青年委员会 副主任委员

参考文献：