急性髓系白血病（AML）是成人白血病最常见的类型，其治疗包括诱导、巩固、维持、拯救治疗和造血干细胞移植。传统“3+7”强化疗（IC）方案是新诊断适合化疗AML患者的标准治疗方案，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是高危AML患者的重要治疗手段。但是近50年来，AML的总生存率改善不明显，诱导治疗早期死亡（死亡率约20%1）和复发（高危AML患者移植后2年复发率高达37.5%2）仍是威胁AML患者的关键原因。
2023年12月9-12日，第65届美国血液学会（ASH）年会发表了广东省人民医院血液科团队两项有关西达本胺治疗AML的研究报告“西达本胺联合方案治疗新诊断AML的华南地区真实世界经验（摘要号1522）”和“高危AML患者造血干细胞移植后接受基于西达本胺的预防性治疗的中国单中心真实世界经验（摘要号2890）”。值此之际，医脉通诚邀广东省人民医院翁建宇教授接受采访，广东省人民医院杜欣教授进行总结点评，解读AML最新研究进展，剖析AML领域未来发展。
医脉通：近日，第65届ASH大会隆重召开，您在ASH大会上发表了多项研究结果。其中，西达本胺治疗AML的两项真实世界经验引起临床广泛关注，您能简单介绍一下这两项研究的亮点吗？
翁建宇 教授
近十年来，AML患者总体治疗效果提高不太明显，美国国家癌症研究所（NCI）的监测、流行病学和最终结果（SEER）截止至2020年的统计数据显示，5年总生存率仍然仅为30.5%3，诱导治疗早期死亡和复发仍是威胁AML患者生命的关键原因。围绕AML诱导治疗和复发，广东省人民医院血液科团队联合华南9家中心共同开展了系列研究。在今年ASH会议上，有两项应用西达本胺治疗AML的研究，分别聚焦在AML一线诱导治疗和移植后维持治疗。
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传统“3+7”IC方案作为新诊断适合化疗AML患者标准治疗方案已有50年之久，由于其骨髓抑制毒性、心脏毒性、早期死亡等严重不良反应，以及对于某些复杂核型、伴有预后不良遗传因素的AML患者疗效不尽人意的缺点，血液科医生一直在探索和优化AML的诱导方案。西达本胺联合方案治疗新诊断AML的华南地区真实世界研究（摘要号1522）是华南地区十家中心应用阿扎胞苷联合维奈克拉以及西达本胺（ABC）方案的回顾性分析，旨在评估ABC方案与“3+7”IC方案相比在新诊断AML中的疗效和安全性。结果显示，截至2023年7月，ABC方案组31例新诊断AML患者，第一周期治疗后的总缓解率和完全缓解（CR）/CR伴血细胞不完全恢复（CRi）率与历史IC方案组无显著差异；如图1所示，在原发性AML中，ABC方案组患者的CR率高于IC组（84% vs 65.8%，P=0.075）；ABC方案不仅适用于老年患者（CR率100%），也适用于年轻患者（<60岁）（CR率：71.4% vs 65.8%，P=0.726），且与IC方案疗效相似4。在安全性方面，在治疗后4周、8周，ABC方案组未观察到早期死亡病例。亚组分析显示ABC-14天方案组（16例）疗效与IC、ABC-28天方案相近，毒性更小；ABC方案对AML-M4/5亚型效果优于IC方案。
图1 ABC/IC方案治疗原发性AML患者的缓解情况
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高危AML患者造血干细胞移植后接受西达本胺为基础，或联合其他药物的预防性治疗的中国单中心真实世界研究（摘要号2890），旨在评价移植前微小残留病（MRD）阳性或移植后MRD持续阳性的患者接受西达本胺为基础，或联合其他药物的预防性或抢先性治疗对预防移植后复发的有效性和安全性。结果显示，截至2023年7月1日，接受西达本胺为基础预防或抢先治疗的50例恶性血液肿瘤移植患者（含39例AML），中位随访376天，总体MRD阴性率为64%。12个月MRD阴性率、RFS率和OS率分别为82%、82%和86%。在抢先干预组的46例患者中，总体MRD阴性率为61.7%。本研究中有趣的发现如图2所示：接受西达本胺单药治疗的患者MRD阴转率为83.3%，显著高于西达本胺联合去甲基化药物（53.8%）或其他药物（22.2%）（P=0.004）。另外，4例接受西达本胺单药预防性治疗的患者中，3例患者均持续MRD阴性5。
图2 不同药物组合在不同阶段下的MRD阴性率
总体来说，ABC-14方案在新诊断AML患者中，获得良好的诱导效果的同时降低了骨髓抑制毒性，但能否取代传统“3+7”方案？在预防移植后复发是西达本胺单药治疗更优还是联合HMA更优？另外对于不同亚型AML、不同MRD状态也需要分层分析，以上问题均有待未来进一步扩大样本量给予回答，最终希望能改善患者总体生存结局。
翁建宇 教授
我国AML的发病率约为2.57/10万人，死亡率约为每年1.57/10万人6，发病率与死亡率居高不下。迄今为止，传统“3+7”IC方案仍是新诊断适合化疗AML患者标准治疗方案，然而该方案的实施和效果受限于患者自身的疾病状态、医生的经验和医疗保障条件等因素，诱导毒性、原发耐药和高复发率仍是AML的治疗面临的巨大挑战。allo-HSCT虽是高危AML患者治疗的重要手段，但是能接受AML移植治疗患者的数量有限且移植后2年复发率仍高达37.5%2，亟待探索低毒、高效、持续的治疗方法。近5年来，新药辈出，使探索AML治疗新方法、新模式成为可能。
上述两项真实世界研究表明：对于新诊断AML患者，西达本胺联合方案（ABC方案）的安全性和有效性可与传统的“3+7”方案相媲美，在AML-M4/M5亚型中甚至更优，在原发性AML中CR率更高，且ABC-14天方案耐受性更好；对于移植后高复发风险的AML患者而言，以西达本胺为基础的预防性或抢先治疗的维持治疗方案，同样都显示出良好的疗效和安全性。
以上初步结果提示：基于西达本胺的联合治疗可用于AML一线和高危患者移植后维持治疗，有助于降低AML诱导治疗毒性和移植复发率。
杜欣 教授
西达本胺是国内自主研发的新型、口服组蛋白去乙酰化酶抑制剂，是一类泛靶表观调控药物，抑制多个抗凋亡蛋白，可协同多种药物诱导AML细胞凋亡。除了本文中提及的两项研究，本次ASH大会中还发布了西达本胺联合治疗用于AML移植后维持治疗的另一项研究7，以及西达本胺联合治疗作为AML移植预处理方案的研究8和西达本胺联合治疗复发/难治性（R/R）AML患者的研究9，均取得了令人鼓舞的疗效和良好的安全性。这些研究结果初步显示出西达本胺在新诊断AML、AML移植预处理、AML移植后维持和R/R AML拯救治疗均有良好的疗效和安全性。未来可进一步探索其在AML诱导、巩固、维持、拯救等不同治疗阶段的应用，助力AML患者全程管理。相信随着西达本胺更多临床探索，将突破更多AML治疗困境，为AML患者带来更多临床获益。
杜欣 教授
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广东省人民医院首席专家，大内科党总书记，血液内科学术带头人
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医学博士，主任医师，教授，博士研究生导师
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中华医学会肿瘤学分会淋巴血液学会委员
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中华医学会血液学分会红学组委员
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中华老年医学会血液学分会白血病组副组长
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中国抗癌协会血液肿瘤专委会常委暨MDS/MPN工作组副组长/髓系肿瘤学组副组长
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广东省药学会血液科用药专家委员会主任委员
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广东省中西医结合学会血液病专业委员会主任委员
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广东省肿瘤防治联盟第一届血液肿瘤分会主任委员
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广东省精准应用学会精准血液病分会主任委员
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广东省医学会血液学分会副主任委员 白血病学组组长
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广东省医学会细胞治疗学分会副主任委员
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广东省干细胞临床研究专家委员会专家组成员
翁建宇 教授
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广东省人民医院血液科主任，主任医师，博士生导师
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中国老年血液移植感染专委会委员
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中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会委员
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中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会MDS/MPN工作组专家组成员
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广东省药学会血液科用药专家委员会副主任委员
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广东省医师协会血液科医师分会副主任委员
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广东省医学会血液病学分会第九届委员会常务委员暨干细胞应用学组副组长
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广东省中西医结合学会血液病专业委员会副主任委员
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广东省医学会细胞治疗学分会委员
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主要研究方向：移植免疫以及慢性GVHD基础与临床研究；恶性肿瘤精确诊断及个体化综合治疗；细胞免疫治疗恶性血液病的临床与基础研究。
参考文献
[1] Arthur C, Jeffrey A, Yip E, Katsioulas V, et al. Prolonged administration of low-dose cytarabine and thioguanine in elderly patients with acute myeloid leukaemia (AML) achieves high complete remission rates and prolonged survival. Leuk Lymphoma. 2020 Apr;61(4):831-839.
[2] Jimenez Jimenez AM, De Lima M, Komanduri KV, et al. An adapted European LeukemiaNet genetic risk stratification for acute myeloid leukemia patients undergoing allogeneic hematopoietic cell transplant. A CIBMTR analysis. Bone Marrow Transplant. 2021 Dec;56(12):3068-3077.
[3] Courtney D DiNardo, Harry P Erba, Sylvie D Freeman, et al. Acute myeloid leukaemia. Lancet. 2023 Jun; 401(10393):2073-2086.
[4] Jianyu Weng, et al. ABC Regimen (Azacitidine, Venetoclax and Chidamide) Is Comparable to the "3+7" Regimen in Newly Diagnosed AML: A Real-World Experience from South China. 2023 ASH. 1522.
[5] Ping Wu, et al. Chidamide-Based Pre-Emptive Treatment for High-Risk AML Patients after Hematopoietic Stem Cell Transplantation: A Real-World Experience from Chinese Single-Center. 2023 ASH. 2890.
[6] 李雅,陈瑜,李军民.老年急性髓系白血病的治疗进展[J].内科理论与实践,2019,14(06): 391-394.
[7] Xiaohui Hu, et al. Maintenance Therapy with Chidamide Plus Azacitidine after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation for High-Risk Acute Myeloid Leukemia Patients. 2023 ASH. 4991.
[8] Juan Xu, et al. Myeloablative Fractionated Busulfan Conditioning Regimen with Chidamide in Patients with AML/MDS Less Than Complete Remission. 2023 ASH. 4906.
[9] Jie Zha, et al. Update Results of a Phase II Trial of Venetoclax in Combination with Azacitidine and Chidamide in Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia. 2023 ASH. 4274.