第65届美国血液学会年会（ASH）于2023年12月9日至12日在圣地亚哥举行，精彩纷呈。中山大学附属肿瘤医院黄慧强教授团队采用西达本胺联合免疫检查点抑制剂治疗复发/难治性结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）的Ⅰb期/Ⅱ期临床研究近年来频频亮相国际淋巴瘤大会，本次ASH更新了长期随访结果，进一步确定了表观免疫方案在ENKTL中的远期疗效及安全性。
结外NK/T细胞淋巴瘤(ENKTL)是一种高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤，与EB病毒（EBV）感染密切相关，亚洲的发病率高于欧洲和北美。以天冬酰胺酶为基础的治疗方案失败后，R/R ENKTL患者预后极差，缺乏有效的治疗方法。
西达本胺是国内首个口服的、选择性HDACi，既往研究显示西达本胺单药治疗R/R ENKTL患者的疗效。抗程序性死亡1 (anti-PD-1)抗体单药治疗对R/R ENKTL患者也有一定疗效。近年来，越来越多的证据表明表观遗传调节剂与PD-1抗体之间存在协同作用。在2020年ASH会议上，黄慧强教授课题组首次报告了西达本胺联合信迪利单抗治疗R/R ENKTL的初步结果，证明西达本胺和PD-1单抗有较好的临床协同作用。本次大会报道该临床试验40个月随访结果。
2019年3月至2020年5月，筛选41例患者，纳入37例符合条件的复发难治NKT淋巴瘤患者。入组患者的中位年龄48岁（范围20-72岁），26例（70.3%）为IV期，16例（43.2%）为既往接受过≥2种全身治疗的患者。西达本胺的RP2D为30 mg，每周2次。在36例可评估疗效的患者中，21例（58.3%）患者获得客观缓解，其中16例（44.4%）为CR患者，达到初始缓解的中位时间为6.0周（范围5.0至12.4周）。西达本胺联合信迪利单抗的中位治疗周期为6周期（范围2至44）。整个队列的中位随访时间为38.3个月（范围：0.9 ~ 51.5；IQR为8.5至46.3个月，3年OS率为56% (95% CI: 0.44-0.75，图1a），中位PFS为23.4个月（图1b）。21例患者仍然存活，该组中位随访时间为44.9个月（IQR为43.2至49.3）。预估4年PFS率为76% （95% CI: 0.51-0.89，图1 C）。21例缓解（CR+PR）患者的中位随访时间为43.4个月（IQR为34.3 – 47.6），估计4年DOR为68% （95% CI: 0.45-0.83，图1 D）。26例（70.3%）患者报告了治疗相关不良事件 (TRAEs)。最常见的TRAEs(≥10%)为中性粒细胞减少（21例，56.8%）、血小板减少（17例，45.9%）、转氨酶升高（11例，29.7%）、恶心（9例，24.3%）。最常见的（G）≥3级TRAEs是中性粒细胞减少（6例，16.2%）和血小板减少（4例，10.8%），16例（43.2%）患者报告了免疫相关AE，最常见的AE是G1甲状腺功能减退和皮疹。导致永久性停药的TRAE仅发生在1例（2.7%）患者中，没有与研究药物相关的死亡事件发生。
西达本胺联合信迪利单抗在R/R ENKTL患者中显示出持久的疗效和可控的毒性。表观遗传调节剂可与抗PD -1抗体协同增强对R/R ENKTL的抗肿瘤活性。
对于RR NKTL，此前临床研究发现PD-1单抗单药治疗的疗效有限，ORR缓解率在40%-50%，CR率在20%左右，且缓解持续时间短。我们团队探索了西达本胺单药治疗既往多种门冬酰胺酶方案治疗无效的RR ENKTL的有效性及安全性，CR率为33.3%，ORR为50%，且CR患者维持时间较长。临床前研究尝试将PD-1单抗联合西达本胺，发现联合方案可建立强烈的免疫应答，主要的机理是联合方案可增加肿瘤PD-L1表达，另外，西达本胺可减少T细胞耗竭，增加肿瘤细胞MHC抗原表达，也可促进T细胞向肿瘤微环境迁移，最终激活T细胞功能，有利于建立持久强烈的免疫应答。这为我们的Scent研究提供了研究设计思路，Scent研究在国内外首次临床证实了抗PD-1单抗联合HDACi在RR ENKTL中的抗肿瘤活性和安全性，并发现表观免疫方案CR患者可以长时间维持缓解。本次最新研究数据的更新同样令人鼓舞，远期生存大幅度提升。相信我们的研究结果对表观免疫治疗领域发展会带来推动作用！
团队这项西达本胺联合治疗R/R ENKTL的Ⅰb期/Ⅱ期Scent研究，在本次ASH大会期间展示了最新的试验数据，截至2023年7月28日，信迪利单抗联合西达本胺的中位治疗周期为6。整个队列中位随访时间38.3个月，3年OS率为56%（95%CI：0.44-0.75），中位PFS为23.4个月。21例患者仍然存活，中位随访44.9个月，这部分患者的估计4年PFS率为76%（95%CI：0.51-0.89）。中位随访43.4个月，21例缓解（CR+PR）患者的估计4年DOR率为68%。
联合方案安全可控，导致停药的TRAE仅发生在1例，与研究药物相关的死亡事件并未发生。西达本胺联合PD-1单抗有良好的协同作用；长期随访研究结果再次证明该方案具有高效安全的特点。
黄慧强 教授
中山大学肿瘤防治中心
主任医师、博士生导师
中山大学附属肿瘤医院淋巴瘤中心首席专家
中国老年健康协会淋巴瘤专业委员会主委
CSCO中国抗淋巴瘤联盟主席
CSCO甲状腺癌专委会荣誉主委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会主委
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会名誉主委
广东省中西医结合学会血液病专业委员会副主委
高 岩 副教授
中山大学肿瘤防治中心
医学博士 副主任医师 硕士生导师
中山大学肿瘤防治中心内科
CSCO淋巴瘤指南编委
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会委员
广东省抗癌协会血液肿瘤委员会委员
获得2020年中国抗癌协会科技奖一等奖
主持/负责国家自然科学基金面上项目2项，CSCO-信达肿瘤免疫治疗研究基金项目
NKTCL相关临床研究（P-GemOx方案、SCENT-1/ SCENT-2研究 ）入选2013、2020、2021年美国血液学年会(ASH)大会发言，并进入NCCN/CSCO治疗指南
