新晶型沙库巴曲缬沙坦钠片问世，疗效与安全性引关注

2023年6月，国家心血管病中心发布最新的《中国心血管健康与疾病报告2022》①指出，我国高血压患者人数达到2.7亿，治疗率为39.5%，成为国内重要的公共卫生议题。在健康中国背景下，心衰和高血压的有效治疗尤为关键。

沙库巴曲缬沙坦钠片，已被广泛认可为心衰和高血压治疗的一线药物。2023年8月，南京一心和医药科技有限公司推出的仿制药沙库巴曲缬沙坦钠片，又名一心坦®，宣称其采用了不同于原研的独特晶型并通过了仿制药一致性评价，新闻一出即引起了医疗界的广泛关注。

药学专业人士认为，药物晶型是药物研发中的关键因素，它影响着药物的溶解度、稳定性和生物利用度。一心坦^®所采用的新晶型工艺，是否会对其疗效和安全性带来新的影响，是业界关注的焦点。目前，尚未查询到有关一心坦®的详细数据和研究，医疗专家和卫生界人士期待更多的临床数据来评估这一新晶型药物的全面影响。

共晶技术的应用与沙库巴曲缬沙坦钠片的研发

共晶技术在药物研发中扮演着重要角色，它通过超分子技术将活性药物成分与辅助化合物结合，形成新的固态结构。这种结构通过分子间的非共价键相互作用，在晶格中以特定的化学计量比排列，形成稳定的共晶系统②。这一技术可以显著提高药物的溶解度和生物利用度，同时改善药物的机械性质，对于药物的加工和制剂具有重要意义。

在诺华沙库巴曲缬沙坦钠片（诺欣妥®）的研发中，诺华的核心专利之一为2.5个结晶水的晶体形式专利（中国专利号：ZL200680001733.0）。这一共晶的应用使得药物分子含有特定数量的结晶水（2.5个）③。这种特定化学组成的稳定共晶结构，可使沙库巴曲与缬沙坦钠片的吸收与消除速率相近，保障两者药效发挥同步一致性。此外，这种共晶体药物成分构成比恒定、贮存稳定性好，可显著提高药物溶解度和口服生物利用度等优势，不仅确保了片剂的储存稳定性，还增强了缬沙坦在人体内的生物利用度。

过往研究已表明，缬沙坦因其原料物化特性，存在相当程度的个体间吸收差异④；而在诺欣妥®已批准的中文说明书中提到“沙库巴曲和缬沙坦的口服绝对生物利用度分别约为≥60%和23%。与其他已上市片剂中的缬沙坦相比，诺欣妥®中的缬沙坦生物利用度更高”，美国上市说明书⑤中也提到“ENTRESTO中的缬沙坦的生物利用度高于其他市售片剂中的缬沙坦；ENTRESTO中的26毫克、51毫克和103毫克缬沙坦相当于其他市售片剂中的40毫克、80毫克和160毫克缬沙坦。”共晶后的缬沙坦，与单用缬沙坦相比，提升了40%的生物利用度⑥，在医师处方使用下，还能与主流的缬沙坦规格进行剂量桥接。这样的剂量效应受惠于含有2.5个结晶水的共晶复合物，改善了单用缬沙坦的药代短板。

晶型不同对药物属性的影响

医学研究指出，药物的不同晶型，可以对药物的物理化学属性产生显著影响⑦。例如，不同晶型的溶解度、稳定性、生物利用度和熔点可能会有所不同，这些差异可能会影响药物的吸收速率和程度，从而影响治疗效果。

卡马西平是一种抗惊厥剂，存在三种非溶剂化晶型(α、β、γ)和一个二水合物，其中二水合物的溶解性最差。卡马西平属于BCS第二类低溶解性高渗透性的药物，因此药物的溶出速率是药物的吸收限制步骤，因而晶型的形态对最终的生物利用度及生物等效性(BA/BE)会有较大影响。1988年，因临床失败53批卡马西平片200mg被召回，将其中3批仿制药产品与1批原研产品进行生物等效性试验(24例)，发现3批生物利用度与原研有较大差异，且在体外溶出行为上也产生较大差异⑧；而两者使用不同的晶型是主要原因之一^⑨。

沙库巴曲缬沙坦钠片与卡马西平同属难溶性药物。一心坦®采用了含有不同数量结晶水（3个）的晶型⑩，这种新的晶型结构可能会对药物的生物利用度和疗效产生影响。

通过四类仿制药申报的一心坦®，目前只通过了一致性评价，而没有经过生物利用度的临床验证等公开资料。由于原研药物诺欣妥®的临床研究和数据都是基于特定晶型的共晶体进行的。因此，业界期待一心坦®能够提供更多的数据，以证明其新晶型的疗效和安全性。

采用新晶型的一心坦^®需要临床数据证明

在医药行业，专利策略是药企维护自身利益和促进创新的重要手段。一心坦®的推出，是南京一心和医药科技有限公司在仿制药一致性评价基础上，采用新晶型工艺的成果。该公司声称，这一新晶型工艺规避了原研的专利，展现了其在药物研发方面的创新能力。

在药物专利方面，诺华制药的核心专利之一涉及特定晶型的共晶体（2.5个水）。诺欣妥®的所有临床研究和数据都是基于这一特定晶型的共晶体进行的。医药行业的专家们认识到，药物的晶型变化可能对药物的临床表现产生重要影响。一心坦®作为一款新晶型的仿制药，其市场表现亟需其临床效果和安全性数据的支撑。不过，截至记者发稿前为止，一心坦®并没有相关的临床数据公开。

在药物研发和上市的过程中，确保药物的疗效和安全性是至关重要的。一心坦®的开发者南京一心和医药科技有限公司，未来可能需要提供更多的数据来证明其产品的临床效果，特别是在生物利用度和个体间吸收差异方面。随着更多数据的公开和专业评估，一心坦®是否能够成为心衰和高血压治疗领域的又一有效选择，将是医疗卫生专业人士和患者共同关注的问题。

参考文献：

^① 国家心血管病中心. "中国心血管健康与疾病报告 2022." (2022).

^② 王烨阳, et al. "药物-药物共晶的设计与制备方法及应用研究进展." 医药导报 42.7 (2023): 977-983.

^③ Liu, Xiao Juan, Yang Zhang, and Xue Zhong Wang. "Study on co-crystallization of LCZ696 using in situ ATR-FTIR and imaging." Crystals 10.10 (2020): 922.

^④ Saydam, Mehtap, and Sevgi Takka. "Bioavailability file: valsartan." FABAD Journal of Pharmaceutical Sciences 32.4 (2007): 185.

^⑤ U.S. Food and Drug Administration, Full Prescription Information of Entresto®, Reference ID: 4747255

^⑥ Gu, Jessie, et al. "Pharmacokinetics and pharmacodynamics of LCZ696, a novel dual‐acting angiotensin receptor—neprilysin inhibitor (ARNi)." The Journal of Clinical Pharmacology 50.4 (2010): 401-414.

^⑦ Wang, Xiaojuan, et al. "Drug-drug cocrystals: opportunities and challenges." Asian journal of pharmaceutical sciences 16.3 (2021): 307-317.

^⑧ Meyer, Marvin C., et al. "The bioinequivalence of carbamazepine tablets with a history of clinical failures." Pharmaceutical research 9 (1992): 1612-1616.

^⑨ Carino, Stephen R., David C. Sperry, and Michael Hawley. "Relative bioavailability estimation of carbamazepine crystal forms using an artificial stomach-duodenum model." Journal of pharmaceutical sciences 95.1 (2006): 116-125.

^⑩ 陈敏华, et al. "一种包含缬沙坦和 AHU377 的三钠盐超分子复合物的晶型及其制备方法." 中国发明专利，专利号：ZL201580002782.5

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