一些生物学特征被认为是DLBCL的重要预后指标。如双表达DLBCL（DEL）对于标准R-CHOP治疗预后较差，双打击/三打击淋巴瘤预后更差；某些GCB型DLBCL合并表观遗传突变，如CREBBP/EP300和KMT2D突变的往往预后较差；这些特征为寻找潜在可联合的靶向治疗策略提供了线索。
本期病例来自广东省人民医院淋巴瘤科李文瑜教授的分享：一例三打击合并双表达DLBCL患者，自体移植一年后复发，二代基因测序示CREBBP、EZH2等基因错义突变，患者接受西达本胺联合R-DICE方案治疗后2周期获得CR，6周期CR-DICE后西达本胺维持治疗2年，缓解至今PFS达51个月。
曾某，男性，23岁
因“发现双侧颈部肿物1年余”于2015年6月首次就诊广东省人民医院口腔科查体：双侧颈部II区、左侧腮腺区、锁骨上区及腋窝多发肿大淋巴结（最大约4X5cm）
CD20(+++)，CD3(-)，PAX-5(+++)，CD5(-)，CD23(+++)，CD10(+++)，CD21(-)，CD30(-)，ALK(5A4)(-)，Bcl-6(+++)，MUM1(-)，Ki67(20%+)，Bcl-2(+++)，TDT(-)，Cyclin D1(-)，GECT1(+)，FOXP1(+++)，C-myc(50%+)，C-MET(-)。EBV原位杂交：EBERs(-)。
C-myc基因有断裂36%，Bcl-2/IGH基因有融合44%，Bcl-6基因有断裂28%。
WBC8.7×109/LHGB150g/LPLT 171×109/LLDH 256U/L骨髓穿刺及活检：未见淋巴瘤骨髓侵犯
DLBCL GCB亚型，IIIA期，三打击，IPI评分2分（LDH、分期）
一线治疗达CR，行自体造血干细胞移植
2015-7-13~2015-10-30：6周期R-DA-EPOCH+沙利度胺150mg qd增强CT评价疗效：2周期 PR、4周期 PR、PET/CT评价疗效：6周期 CR
化疗1周期后出现粒缺，白细胞 0.43X109/L，伴低热37.8℃，予抗感染、升白细胞治疗后恢复正常
6周期化疗后，于2015年12月行自体造血干细胞移植
2017年1月中旬，患者发现左侧腹股沟(1x2cm)、右侧腋窝淋巴结肿大(2x3cm)
复查病理，加做二代基因测序
2017-3-3 行右侧腋窝淋巴结活检术，术后病理诊断：1.DLBCL GCB亚型（三打击、双表达）2.FL 3B
CD20(+++)，CD3(-)，CD5(-)，CD21（呈结节样区域可见FDC网架存在，但形态不规则及不完整），CD10(+++)，Bcl-6(+++)，MUM1(-)，Ki67(20%+)，Bcl-2(90%+)，C-myc（50%弱+），C-MET(-)，PD-1(MRQ-22)(10-20%+)，PD-L1(SP142)（巨噬细胞+）。
C-myc基因有断裂32%，Bcl-2/IGH基因有融合76%，Bcl-6基因有断裂44%。
CREBBP、EZH2等基因错义突变
DLBCL，GCB型，三打击（双表达），伴CREBBP、EZH2等基因错义突变，IPI评分1分
2017-3-18 C+R-DICE(70%)×6周期【西达本胺15mgbiw；利妥昔单抗375mg/m2D0，地塞米松10mg，d1-4；异环磷酰胺、顺铂、依托泊苷减为标准剂量的70%】。
第一程化疗后有4度白细胞减少和1度血小板减少。
2周期CR，4周期CR，6周期CR。
西达本胺 20mg biw，口服2年
PFS达51个月
1、39% DLBCL存在CREBBP/EP300组蛋白乙酰化调控因子的突变1。
2、瑞金医院赵维莅教授团队发现2，CREBBP/EP300突变通过抑制H3K27乙酰化并激活Notch信号通路、通过FBXW7-Notch-CCL2/CSF1轴改变促进巨噬细胞活化和极化等途径，最终改变DLBCL肿瘤微环境、导致疾病进展。赵维莅教授团队报道3在小鼠DE-DLBCL 异位PDX模型上，西达本胺和阿霉素协同调控了参与B细胞增殖与分化的相关基因，以及多条BCL2和MYC调控的信号通路，共同抑制淋巴瘤生长。
3、瑞金医院赵维莅教授团队进一步的临床研究发现4，R-CHOP联合西达本胺治疗老年初治中高危DLBCL患者中，DE-DLBCL患者（n=12）CR率100%，2年PFS和OS分别为83%和92%。R-CHOP联合西达本胺与历史对照相比，DEL患者生活获益提升明显。历史数据显示CREBBP/EP300突变患者，经R-CHOP治疗生存获益较差；但本研究CR-CHOP治疗相比无该突变患者，无显著性差异，提示西达本胺可能改善了CREBBP/EP300突变的不良预后影响。
双打击或三打击淋巴瘤（HGBL-DH/TH）约占新发DLBCL患者的10%，与不伴有DH/TH的DLBCL相比，其侵袭性更强、预后更差，患者对标准起始治疗方案反应差（R-CHOP）和生存期缩短。
该HGBL-TH患者，经一线治疗达CR后行造血干细胞移植，患者获得1年无病生存后复发，二代测序明确患者存在CREBBP、EZH2等基因错义突变。三打击、双表达、移植后复发、CREBBP等基因突变, 多种高危因素合并给患者的治疗结局带来不可控性。得益于HDACi西达本胺，C+R-DICE方案序贯C维持治疗使患者获得4年余的无病生存，生活质量大大提高，目前仍在随访中。
DLBCL分子生物学特征具有高度异质性，而检测手段的进步筛选出更多的治疗靶点；表观遗传药物西达本胺联合治疗的优越性逐渐受到重视，推动了“个体化治疗”的发展。有文献报道，具有组蛋白乙酰转移酶CREBBP/EP300突变的GCB DLBCL患者预后往往较差5，且CREBBP突变是DLBCL的独立预后因素6。赵维莅教授团队发现4，西达本胺联合R-CHOP方案可改善双表达淋巴瘤患者的2年PFS和OS，减轻CREBBP/EP300突变对预后的负面影响。期待未来有更多的基础研究及临床试验，为广大DLBCL患者提供更优的个体化治疗方案。
1.Pasqualucci, Laura, et al. Nature 471.7337 (2011): 189-195.
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3. Ying Fang, Feng Liu and Wei-li Zhao. Blood 2018 132:4104;.60th ASH.
4. Zhao WL et al. Clin Epigenetics. 2020 Oct 23;12(1):160.
5. Shaffer AL et.al. N Engl J Med. 2018;378(15):1396–407.
6. Tzankov A et.al. J Hematol Oncol. 2017;10(1):70.