非原创-转自癌度
肺癌是一个统称，其实包括很多分类，不同分类的恶性程度和治疗方式差异较大。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，有一类我们不太了解的恶性肿瘤，肺多形性癌 (Pulmonary pleomorphic carcinoma, PPC)，对放疗和化疗不敏感，也没什么驱动基因突变，治疗比较棘手。不过，免疫疗法和抗血管生成药物的联用，给这一类肺癌患者带来了曙光。
01
肺多形性癌(PPC)是什么
PPC是一类少见的分化程度低的肺恶性肿瘤，包含巨细胞和（或）梭形细胞成分，这也是其名字“多形性”的由来。
PPC有几个突出的临床特点：
- 罕见。相对肺腺癌、肺鳞状细胞癌等常见肺癌，PPC相对罕见，其发生率约占肺恶性肿瘤的0.3%~4％，因此，很多人可能没有听说过。
- 恶性程度高。PCC在病理学上具有“低分化”特点，和正常组织相比，形态差异大。恶性程度高，侵袭性强，转移早，预后差。因此，临床需要格外重视。
- 对化放疗反应差，驱动基因突变率低。这使得PPC的治疗成为长期以来临床面临的难题。
02
抗PD-1联合抗血管生成药物应运而生
近年来，随着免疫治疗等新疗法的应用，研究者发现，PPC具有很高比例的PD-L1表达，同时肿瘤突变负荷(TMB)也很高，很适合尝试免疫疗法。另外，PPC生长迅速，这与其肿瘤血管生成的生物学状态密不可分。肿瘤血管生成和免疫系统间本身就存在错综复杂的生物学联系。于是，一种新的联合治疗策略，即抗PD-1/PD-L1联合抗血管生成治疗应运而生。
临床前的研究显示，这种联合治疗策略具有潜在可行性，因为二者具有很好的协同作用：抗血管生成能促进免疫系统的杀伤作用，而免疫检查点抑制剂治疗对抗肿瘤血管生成也有一定促进作用（图1）[1]。
图1 抗PD-1/PD-L1联合抗肿瘤血管生成治疗的分子机制[1]
03
卡瑞利珠单抗联合安罗替尼，疗效可观
那么，抗PD-1/PD-L1联合抗血管生成的策略在临床病例中的疗效如何呢？
由于病例罕见，目前还没有大样本队列数据。但近期，研究者们报道了2例存在少见驱动基因突变PPC患者接受卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）联合安罗替尼（Anlotinib）的疗效[2]，结果很鼓舞人心。
病例一
53岁的A女士在2020年3月份，因“胸痛”就诊。通过全身检查后进行CT引导下肺部病灶穿刺活检，病理结果提示为PPC。不幸地是，由于PPC恶性程度高，此时A女士已经出现了左下肺及纵隔、右颈根、右腋窝、肝门、腹膜后淋巴结肿大。她被诊断为肺癌晚期。
医生建议A女士进行分子病理检测，以寻求有无靶向治疗机会。二代测序结果提示，A女士的肿瘤中存在BRAF V600E突变（24.7%）等，但未发现EGFR、ALK等常见突变。病理切片的HE染色显示肿瘤细胞呈梭形、巨大片状排列（图2左），且血管丰富（图2右）。对PD-L1蛋白表达检测发现，其PD-L1肿瘤比例评分（TPS）为20%。
图2 A女士PPC病理切片的HE染色（左）及CD31免疫组化染色（右）
虽然存在BRAF突变，但目前国内尚未获批靶向药。A女士也不愿接受传统化疗。与医生充分交流沟通后，她愿意进行卡瑞利珠单抗联合安罗替尼这一策略治疗。
经过4周期联合治疗后，A女士的病灶明显改善，胸部及上腹部CT显示其肺部原发灶及转移灶均较基线明显缩小，疗效评估为部分缓解（PR）（图3）。随访到2021年2月，A女士已接受治疗10个月，目前病灶控制良好，尚未出现疾病进展；且治疗过程中，也并未出现治疗相关不良事件。显然，这一治疗对A女士是非常成功的。
图3 A女士治疗前（A~D）和治疗4周期后（E~H）的影像学对比
病例二
73岁的B先生发现了左肺巨大肿块。通过支气管镜活检，他被确诊为局部晚期PPC（IIIB期）。
随后，B先生进行了基因检测，发现存在MET 14号外显子跳跃突变（47.8%）及TP53 4号外显子突变（23.8%）。气管镜活检标本的HE病理切片染色显示多形、短梭形的被大量血管包围的肿瘤细胞，肿瘤血管丰富（图4）。对PD-L1检测发现，B先生标本的PD-L1 TPS高达80%。
图4 B先生PPC病理切片的HE染色（左）及CD31免疫组化染色（右）
由于存在MET基因突变，B先生起初进行了克唑替尼治疗。但2个月后，通过胸部CT进行疗效评估发现，B先生左上肺出现了新病灶，而原来病灶并没有明显缩小。B先生的肿瘤出现恶化了。2020年6月，B先生开始进行卡瑞利珠单抗联合安罗替尼治疗，经过4周期治疗后，病灶明显缩小，疗效评估为PR（部分缓解，肿瘤病灶的最大径及其最大垂直径的乘积减少50%以上，维持4周以上）。随访至今，B先生PR疗效已维持8月余，且期间未出现治疗相关不良事件。抗PD-1治疗联合抗血管生成治疗的策略，对B先生也是很有效的。
图5 B先生治疗前（A、B），克唑替尼治疗2月（C、D），卡瑞利珠单抗联合安罗替尼治疗4周期后（E、F）的影像学
04
展望
这两则病例提示，对PPC合并少见驱动基因突变患者，卡瑞利珠单抗联合安罗替尼是可行的。当然，后期还需要在大样本的队列中进行系统评估。
PPC作为罕见且侵袭性强的低分化肺癌类型，其治疗一直是临床难题。抗PD-1联合抗血管生成的策略，为这一棘手的疾病治疗带来了新的希望，我们期待今后更多的临床研究结果来进一步验证其有效性。
参考文献
[1] Manegold C, Dingemans AC, Gray JE, et al. The Potential of Combined Immunotherapy and Antiangiogenesis for the Synergistic Treatment of Advanced NSCLC. J Thorac Oncol (2017), 12:194-207.
[2] Luo Y, Wei J, Zhang J, et al. Two Different Patients with Pulmonary Pleomorphic Carcinoma Response to PD-1 Inhibitor Plus Anlotinib, Lung Cancer (2021), doi: https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2021.03.019.