陈曦 唐山市工人医院血液科
患者朱XX，女性，54岁。主因：乏力、面苍2月于2020.3.2入院。查体：生命体征平稳，贫血貌，皮肤巩膜无黄染，浅表淋巴结不大，胸骨无压痛，心肺腹无著症，各椎体无压痛。
血常规：WBC 4.97×109/L，HGB 89g/L，PLT 199×109/L，RET% 4.1%。
尿常规：WBC24.4/HPF↑，上皮细胞5.3/HPF↑，结晶数量76.8/HPF↑,尿蛋白-，比重1.027。
生化：心肌酶：LDH 312U/L↑，CK 53U/L,CK-MB 9U/L,HBDH 222U/L↑,β2-MG 3.1mg/L↑，hsCRP 0.45mg/L,离子、肾功、肝功、血浆蛋白均在正常范围。
心梗心衰标记物：TN-I,NT-proBNP均正常范围。
肿瘤系列：Ferr 272.8ng/ml↑，其余各项正常。
CT:头、胸、上腹、下腹、盆腔CT均未见明显异常。
骨盆及头颅平片：骨盆骨质疏松，建议进一步检查。头颅骨质未见异常。
椎体MRI：腰1/4椎体楔形变。
骨穿：骨髓：增生明显活跃+，骨髓瘤细胞占84%；血片：白细胞，红细胞，血小板数量形态正常。诊断意见：考虑多发性骨髓瘤。
骨髓活检：骨髓增生较活跃（80%），异常浆细胞弥漫增生，粒红系细胞散在分布，聚合细胞数量大致正常。网状纤维染色（MF-1级）。
血尿蛋白电泳：IgG 4.51g/L↓,IgA 0.29 g/L↓,IgM 0.11 g/L↓,IgE 19.6 g/L↓,血轻链κ定量401.0mg/dL↓,血轻链λ217 mg/dL↓；尿轻链κ、λ均正常。
血尿游离轻链：血游离轻链κ255 mg/dL↑，血游离轻链λ8.55mg/L, 游离轻链κ/λ29.8246，尿游离轻链κ、λ均正常。
FISH:1q21:90%+,RB-1 92%+,IgH重排 88%+。IgH/CCND1、IgH/FGFR3、IgH/MAF、IgH/MAFB、TP53均阴性
血尿免疫固定电泳：均未见异常
染色体：46,XX[15]
多发性骨髓瘤κ轻链型（ 1q21+,RB-1+, D-S分期：II期A,ISS分期：II期， R-ISS 分期：II期 ）
治疗：
患者本人拒绝长期住院治疗，要求选择可在家服药的方案治疗。故充分评估后，于2020.3起给予IRD治疗：I伊沙佐米4mg d1,8,15R来那度胺25mg，d1-21，D地塞米松30mgd1,8,15，22，28天一疗程。共进行了6疗程IRD。其中，第2疗程开始，患者出现四肢浮肿、麻木症状，伴有食欲下降、恶心，偶有呕吐，给予利尿、弥可保营养神经及止吐治疗后症状逐渐好转。第4疗程开始，出现周身乏力症状，嘱其注意休息，2周左右乏力症状缓解，其后无明显异常不适。化疗期间，间断复查血常规、肝肾功能、离子、血糖、心肌酶等，均在正常范围。每两疗程评估疗效，评效具体结果如下表。
治疗效果：
2020.09 MRD 0.37%
2020.09骨穿：骨髓：增生活跃，浆细胞占4%。血片：白细胞数量少，形态正常，红细胞、血小板正常。诊断意见：多发性骨髓瘤治疗。
评效：2疗程后评效结果为部分缓解（PR），建议尽早行自体造血干细胞移植（ASCT），患者由于经济原因拒绝。故继续原方案不变，并于第4疗程、第6疗程后评效，均为PR。
治疗体会：
流行病学报道提示，约30%-50% MM 患者出现合并1q21 扩增；有研究表明，1q21扩增阳性的患者，其PFS及OS数值均明显短于1q21扩增阴性的患者。2016年国际骨髓瘤工作组( international myeloma working group，IMWG) 明确1q21扩增为MM高危遗传学异常之一。1q21的扩增可导致CKS1B、PMSD4等基因的表达。其中CKS1B可影响肿瘤细胞周期进程，而PMSD4则介导硼替佐米耐药机制；同时，1q21扩增还可显著上调ILF2的表达，诱导肿瘤细胞基因组不稳和DNA损伤药物高耐受性。合并1q21 扩增的患者接受含硼替佐米诱导化疗方案治疗后深度缓解率显著高于不含硼替佐米诱导化疗方案；同时，含硼替佐米诱导化疗后序贯接受auto-HSCT 的患者中位PFS 显著长于未行auto-HSCT 患者，这提示，采用硼替佐米和序贯auto-HSCT有助于提高合并1q21 扩增初治MM 患者的总体临床获益。
本例病例中，患者本人拒绝住院治疗，确诊后立即要求回家口服药物控制病情，考虑其有独立预后不良因素，为其选择包含与硼替佐米同为蛋白酶体抑制剂的伊沙佐米在内的IRD方案治疗。2疗程PR后，建议患者尽早进行ASCT，患者因经济原因拒绝。从治疗效果可以看出，患者6疗程后仍为PR状态，血尿游离轻链下降明显，血常规复查各项均在正常范围，且无明显不适主诉，在不适合ASCT的患者中，为取得更深层次缓解，提高生存率，根据指南推荐，我们采用来那度胺或伊沙佐米单药维持治疗。并每3个月复查相关指标，包括血肌酐、白蛋白、乳酸脱氢酶、血清钙、β2-MG、血清免疫球蛋白定量、血清蛋白电泳及免疫固定电泳。血清FLC有助于判断疾病进展。骨骼检查每年进行1次或在有临床症状时进行。
微小残留病灶（MRD）可更精确的反应患者的肿瘤负荷程度，指南推荐在患者获得非常好的部分缓解（VGPR）及以上阶段时可进一步完善MRD检测。传统观点认为，在血尿指标转阴后进行骨髓评估，同时检测MRD，但M蛋白在血清中代谢需要一定时间，这可能导致此检测时机存在一定片面性。也有一部分是根据诱导治疗时机来检测MRD的，有的在2周期诱导治疗结束、有的是4周期诱导治疗结束、还有在诱导治疗结束后每3个月或者诱导治疗结束1年后每6个月，对于ASCT患者一般则是在ASCT后100d、ASCT后3～12个月等。本例患者我们选择在6疗程结束后评估骨髓时，检测MRD水平。
CD38 单克隆抗体、CAＲ-T 等新方法、新技术的应用有望进一步提高伴1q21扩增MM患者的预后。