食管癌患者术后早期不同营养方案治疗效果及成本效益分析成本效益分析

【摘要】

   目的：根据快速康复外科营养治疗理念，回顾性分析我院食管癌患者术后不同营养治疗方式后的康复效果、医疗成本及临床结局情况，为进一步提高食管癌围手术期营养治疗水平提供参考。

     方法：回顾性调查2016年1月至2019年12月在我院病理确诊为食管癌并行食管癌根治术的患者305例，按照术后早期不同营养治疗方式分为空肠短肽型营养治疗（Short peptide jejunal nutrition，SPJN）组（98例，32.1%）、空肠整蛋白型营养治疗（Whole protein jejunal nutrition，WPJN）组（95例，31.1%）和全肠外营养治疗（Total parenteral nutrition , TPN）组（112例，36.7%），比较三组患者围手术期血清总蛋白、白蛋白、前白蛋白、血红蛋白、白细胞、红细胞、中性粒细胞百分率指标的差异，分析三组患者术后3天液体入量、尿量、胃液引流量、胸腔引流液量的关系，分析术后吻合瘘、感染、胃肠反应、住院时间及住院费用等成本效益指标差异。

    结果：SPJN组的血清总蛋白、白蛋白、前白蛋白均显著高于WPJN组、TPN组(p<0.05); SPJN组胃肠减压引流液、胸腔引流液显著低于WPJN组（p<0.05）； SPJN组吻合口瘘、感染、胃肠反应、住院时间、术后住院时间显著低于WPJN组（p<0.05）；TPN组住院费用显著低于SPJN组（p<0.001）和WPJN组（p<0.001）。

    结论：食管癌术后早期经空肠营养管给予短肽型肠内营养制剂能够让患者在提升蛋白水平、减少胸腔引流液、减少并发症方面获益最大，术后液体控制及选择合适的空肠营养制剂是我们需要进一步关注的因素。

        [关键词] 食管癌；空肠营养；短肽型肠内营养；液体平衡；住院日；成本效益

最新中国癌症数据报告显示，中国食管癌新发病例人数为25.8万，死亡病例数为19.3万，发病率和死亡率位居全国第六位和第四位，患病率农村高于城市，男性高于女性^[1]。根据WHO实时数据，中国食管癌患病率和死亡率均全球排名第五，因为我国人口基数庞大，新发病例和死亡病例都占全球的55%左右^[2]。中国食管癌患者5年生存率为30%左右，低于韩国和日本生存水平^[3]。因食管癌患者的典型症状即吞咽困难，摄食受限，故外科手术治疗是目前最常规的食管癌根治方法。食管癌的诊治技术逐年有所提升，但因为食管癌手术时间长，手术范围大，机体分解代谢增加，术后需要长时间禁食等原因，术后吻合口瘘、感染等并发症发生率较高，术后合理规范的营养治疗在患者的康复过程中就显得尤为重要^[3]。 

快速康复外科理念提到围手术期的营养治疗是术后患者加速康复的三大基础措施之一，但因为大多数胸外科医师忙于临床繁重的手术任务而对食管癌患者围手术期的营养治疗及内环境调理关注不够，在临床实际诊治过程中对于选用哪种营养治疗方案也存在一些争议，本研究拟通过回顾性调查研究我院食管癌术后早期不同营养治疗情况，评价不同营养治疗方案对患者临床结局及成本效益的影响，从而为下一步提高食管癌患者围手术期的营养治疗水平提供参考。

1． 资料与方法

      1．1 一般资料：回顾性分析2016年1月至2019年12月在陆军军医大学新桥医院胸外科住院并行食管病灶切除术患者围手术期营养治疗情况与临床结局的关系。纳入标准：①所有病例均按照《食管癌规范化诊治指南》^[5]进行诊治；②病理确诊为食管癌，且在本院行食管病灶切除术；③年龄18~90岁；④知情同意。排除标准：指标不全、自动出院、严重肝肾功能障碍、严重代谢紊乱等。本研究已通过医院伦理委员会批准。

        1．2 研究方法：使用医院电子病历系统中《医护综合数据检索》系统筛选符合条件的患者，根据患者术后早期（1~3天以内）营养治疗方案分为：①空肠短肽营养治疗（Short Peptide Jejunal Nutrition，SPJN）组，经空肠营养管滴注短肽型营养制剂（生产企业：南通励成生物工程有限公司，产品名称：力存–短肽型营养素，许可证编号：SC20132067100019，规格：400g/听），具体使用方案为短肽粉剂用温开水冲调，比例为1g：4ml，术后第1天125ml/次，4次/日，速度20~30ml/h；第2天250ml/次,3~4次/日，速度50~80ml/h；第3天及以后250ml/次,4~6次/日，速度100ml~200ml/h。②空肠整蛋白营养治疗（Whole Protein Jejunal Nutrition，WPJN）组，经空肠营养管滴注肠内营养乳剂（TP）（生产企业：Fresenius Kabi Deutschland GmbH, 产品名称：瑞素–肠内营养乳剂(TP)，批准文号：国药准字J20140075，规格：500ml），具体方案为术后第1天500ml/次,1次/日；速度20~30ml/h；第2天500ml/次,2次/日，速度50~80ml/h；第3天及以后500ml/次,2~3次/日，速度100ml~200ml/h。③早期全肠外营养治疗（Total Parenteral Nutrition，TPN）组，经外周静脉滴注肠外营养营养液（生产企业：Fresenius Kabi AB，产品名称：卡文–脂肪乳氨基酸（17）葡萄糖（11%）注射液，批准文号：国药准字J20130185，规格：1440ml），具体使用方案为脂肪乳氨基酸（17）葡萄糖（11%）注射液1440ml/次，1次/日，维持16h以上。三组患者术后1周以内的营养标准为能量（20~25）kcal/kg.d，蛋白质（1.0~1.2）g/kg.d，其他抗炎、补液、电解质平衡等对症治疗基本一致。收集患者的一般信息，比较三组患者术前1~3天以内及术后3~5天以内的血清总蛋白、白蛋白、前白蛋白、血红蛋白、白细胞、红细胞、中性粒细胞百分率指标的差异，比较三组患者术后3天液体入量、尿量、胃液引流量、胸腔引流液量的差异，分析术后并发症（吻合瘘、感染、胃肠反应）、住院时间、住院费用(患者住院期间所有医疗费用，包含医保统筹费用及自费项目)等成本效益指标差异。

        1．3 统计学分析

使用SPSS18.0统计软件，正态分布计量资料以表示，三组患者比较采用方差分析；非正态分布计量资料以M(Q₁-Q₃)表示，组间比较采用秩和检验；计数资料采用卡方检验；P<0.05差异有统计学意义。

    2． 结果.

   2. 1  305例，年龄40~78（60.7±7.9）岁，其中男性250例（82.0%），女性55例（18.0%），住院期间及出院后1月以内发生吻合口瘘的患者有36例（11.8%），死亡2例（0.66%），三组患者术前血清总蛋白、白蛋白、前白蛋白、血红蛋白、白细胞、红细胞、中性粒细胞百分率及性别、年龄、BMI无显著差异，具有可比性。

        2.2 营养学指标：SPJN组的血清总蛋白、白蛋白、前白蛋白均显著高于WPJN组(56.50±6.04g/L vs 53.04±5.30 g/L,p<0.001), (34.55±4.18 g/L vs 31.81±3.97 g/L, p<0.001), (143.76±60.58 mg/L vs 116.52±57.02 mg/L, p=0.005)，SPJN组的血清总蛋白、白蛋白、前白蛋白均显著高于TPN组(56.50±6.04 g/L vs 54.47±4.85 g/L,p=0.007), (34.55±4.18 g/L vs 33.13±3.25 g/L, p=0.022), (143.76±60.58 mg/L vs 115.26±38.66 mg/L, p<0.001); TPN组术后白蛋白水平显著WPJN组(33.13±3.25 g/L vs 31.81±3.97 g/L, p=0.031)（图A、图B、图C）。SPJN组、WPJN组、TPN组的红细胞（3.69±0.52*10¹²/L vs 3.69±0.52*10¹²/L vs 3.69±0.52*10¹²/L, p>0.05）、血红蛋白(115.16±14.99g/L vs 112.03±17.13 g/L vs 113.20±17.06 g/L, p>0.05)无显著差别(图D、图E)。

       3 炎症反应指标：TPN组术后WBC、LYM(%)显著低于WPJN组(10.17±3.66*10⁹/L vs 11.74±4.14*10⁹/L, p=0.010), (79.30+8.30% vs 81.44±6.88%, p=0.047). SPJN组术后WBC(11.09±5.19*10⁹/L、LYM(%)(79.49+7.64%)与WPJN组、TPN组比较无统计学差异（p>0.05）（图F、图G）。

        2.4 液体出入量：三组患者液体入量无显著差别（61.00（54.00-69.25）ml/kg vs  61.00（55.00-72.00）ml/kg vs  60.00（52.00-67.75）ml/kg；p>0.05）(图H). SPJN组尿量显著高于WPJN组（31.00（24.75-35.25）ml/kg vs 25.00（21.00-33.00）ml/kg，z=–1.975，p=0.048）和TPN组（31.00（24.75-35.25）ml/kg vs 26.50（22.00-34.50）ml/kg，z=–2.133，p=0.033）(图I)；SPJN组胃肠减压引流液、胸腔引流液显著低于WPJN组（100.0（66.25-150.0）ml vs 115.0（73.33-215.0）ml，z=–2.778，p=0.005），（300.0（249.2-386.7）ml vs 345.0（276.7-475.0）ml，z=–2.468，p=0.014）（图J、图K）；TPN组胸腔引流液、液体平衡（液体总入量–（尿量+胃肠减压引流液+胸腔引流液））显著低于WPJN组（298.3（236.7-370.0）ml vs  345.0（276.7-475.0）ml，z=–3.560，p<0.001），（23.43±9.88ml/kg vs 26.66±10.74 ml/kg，p=0.029）(图K、图L).

           2.5 并发症：SPJN组发生吻合口瘘有7例（7.14%），感染23例（23.5%），胃肠反应6例（6.1%），其中5例腹泻，1例恶心及呕吐，WPJN组吻合口瘘有19例（20%），其中死亡2例（2.11%），感染51例（53.7%），胃肠反应15例（15.8%），其中腹泻13例，腹痛1例，恶心及呕吐1例，TPN组吻合口瘘有10例（8.93%）；感染28例（25%），胃肠反应3例（2.7%），其中腹泻2例，恶心及呕吐1例，经卡方检验，SPJN组和TPN组的术后吻合口瘘、感染、胃肠道不良反应均显著低于WPJN组（p<0.05）

           2.6 经济效益：SPJN组住院时间、术后住院时间显著低于WPJN组（16.71（14.97-19.35）d vs 20.98（17.03-29.00）d， z=–5.194，p<0.001）、（13.20（11.39-14.37）d vs 15.47（13.34-25.89）d，z=–5.392，p<0.001）; TPN组住院时间、术后住院时间显著低WPJN组（16.99（14.98-20.50）d vs 20.98（17.03-29.00）d， z=–4.634，p<0.001），（12.83（11.35-15.49）d vs 15.47（13.34-25.89）d，z=–5.188，p<0.001）(图N、图O)；TPN组住院费用显著低于SPJN组（91762（78585-107373）￥ vs 109010（89412-125642）￥，p<0.001），且显著低于WPJN组（91762（78585-107373）￥ vs  104511（88885-141689）￥，p<0.001）（图P）。

        3 讨论

         3.1营养状况：食管癌围手术期营养治疗必要性强，但不同方案的营养治疗患者获益差距较大。食管癌患者术前放疗、低蛋白血症、合并呼吸心脏等疾病是导致食管切除术后吻合口瘘的高风险因素，围手术期营养治疗方案及机体营养状况对患者临床结局及总生存率有很大影响。研究证实良好的BMI及肌肉可减少食管癌术后吻合口瘘发生率及提高患者术后3年生存率^[6-7]。以血清白蛋白和淋巴细胞计数水平为基础的预后营养指数（PNI）过低是影响食管癌患者总生存率的独立危险因素^[8]。围手术期营养支持可提高围手术期营养状况，围手术期营养支持途径有多种方式，包括全肠外营养、鼻十二指肠/鼻空肠插管喂养、空肠造口喂养和口服喂养等，比较而言，早期空肠喂养具有促进胃肠功能恢复、提升免疫力，提高蛋白水平、改善机体营养状况，并发症少且轻等优点，从而更能让患者获益^[9-12]，部分研究甚至提出在食管及胃肠道术后早期即给予口服进食或许也能让患者获益^[13-16]，仅少数研究提到肠外营养在消化道术后早期提供能量及促进身体康方面有重要作用^[17]。中华医学会、国际ERAS协会，均推荐食管切除术后应给予早期空肠营养治疗^[12, ^18]。但大多数指南和研究均只是推荐早期肠内营养支持方式，并未就早期肠内营养制剂作相应的要求。本研究中进一步比较经空肠营养管给予短肽型肠内营养（SPJN组）、整蛋白型肠内营养（WPJN组）及全肠外营养组三种营养支持方式对患者术后蛋白水平改善效果，SPJN组术后总蛋白、白蛋白、前白蛋白均显著高于TPN组（图A、图B、图C），提示早期空肠短肽型肠内营养对患者术后蛋白水平的提升效果优于肠外营养，但TPN组患者的术后白蛋白水平却显著高于WPJN组(图B)；提示肠外营养对蛋白水平改善效果优于空肠给予整蛋白型肠内营养制剂，分析原因为，整蛋白型肠内营养混悬液中蛋白成分的消化吸收必须要有胃酸、胰蛋白酶等消化酶的参与才能实现；国内大多数食管切除术后患者均24h开启持续胃肠减压，几乎所有胃液被负压吸出体外，并未到达空肠，所以分泌的少量胰酶、胆汁并不能够在空肠中起到很好消化大分子蛋白质和脂肪的作用，国内的相关研究也提示：经空肠营养管给整蛋白型肠内营养制剂导致的腹胀、腹泻、腹痛等并发症高达50%^[19]。国内外也有少数学者研究了空肠营养选择合理肠内营养制剂的问题，研究结论显示空肠营养选择小分子短肽型或氨基酸型氮源的肠内营养制剂，患者的肠内营养耐受情况及全身的营养状况均显著优于空肠整蛋白型肠内营养制剂^[20-21]，本研究中SPJN组的血清总蛋白、白蛋白、前白蛋白水平均显著高于WPJN组，也进一步提示空肠营养应该给予预消化短肽型肠内营养制剂，才能最有效的改善患者蛋白水平。

         3.2 液体出入量与炎症反应：国际ERAS协会在食管癌围手术期护理指南中推荐食管癌术后液体量为30ml/kg/d,甚至在维持血压不低于平时的80%水平，液体摄入量低至12ml/kg/d也不会导致肾功能衰竭^[12]。因此快速康复外科理念中提倡目标导向性补液，许多研究也证实，目标导向性补液可减轻炎症反应，加速肠道功能恢复，减少术后并发症等作用^[22-25]。本研究中所有患者的液体入量偏高（中位数在60~61ml/kg/d）,液体入量与尿量是临床主动可调节因素，而胃肠减压引流液与胸腔引流液是因为病情而体现的被动指标。胃肠减压引流液与患者胃液分泌情况相关，而胃液分泌情况又受食物刺激影响，WPJN组的空肠整蛋白型肠内营养制剂因为其大分子蛋白的因素，对消化液的化学刺激较大，所以胃肠减压引流液最大，SPJN组胃肠减压引流液最小（图J），说明经空肠营养管给予预消化短肽型肠内营养制剂可以减少胃液分泌，甚至比禁食效果更好。胸腔引流液受患者的机体炎症水平、血压及蛋白水平影响，机体炎症水平受液体平衡影响，液体平衡越小，患者炎症反应指标越低，胸腔引流液越少，所以本研究中，液体平衡最小的TPN组（图L）术后炎症反应最轻（TPN组WBC、LYM(%)显著低于WPJN组，图F，图G），同时胸腔引流液也最少（图K）。经讨论可以得出，临床主治医生需要控制术后液体的输注，同时还应关注液体出入量平衡的问题，若因治疗液体入量超标，应及时用利尿药增加尿量。

         3.3 并发症与成本效益：并发症和成本效益是我们临床治疗最应该关注的指标，所有的医学治疗都应该是在花最少的钱而得到最佳的生活质量为最终目的。食管因其特殊生理解剖位置及结构特点，食管切除术后并发症发生率较高，最严重的并发症是吻合口瘘，会严重影响患者的生活质量和临床结局。随着医疗技术的进步，由其是空肠营养发展让食管癌术后吻合口瘘死亡率有所下降。欧美报道食管切除吻合瘘发生率为10%~20%^[16, ^26]。而日本学者报道食道癌术后吻合口瘘发生率在3%~7%^[27]。考虑是NCCW和JES在关于食管癌分期、手术治疗指征及淋巴结清扫方面有些差异，美国有较大比例的食管癌晚期挽救性手术，此类手术风险大，术后并发症发生率高，2015年美国胸外科医师协会报道食管切除术并发症达62.2%，围术期死亡率3.8%^[28]。本研究中，整体吻合口瘘发生率为11.6%，低于欧美水平，与日本学者研究结果相接近。SPJN组吻合口瘘发生率最低（7.4%），而WPJN组吻合口瘘发生率最高（20%）（图M），且WPJN组死亡率为2.11%；吻合口发生率提示并不是所有的肠内营养均能减少患者术后并发症，空肠给予整蛋白型肠内营养制剂可能加重患者不良临床结局。SPJN组在住院时间及术后住院时间指标也显著低于WPJN组（图N，图O），但SPJN组住院费用却是三组中最高的（图P），分析原因高额住院费与大量液体输入有一定的关系；SPJN组在营养状况、胃肠减压引流液、胸腔引流液中均呈现出明显优势，但经济成本是需要改善的一个方面。

综上所述，食管癌术后早期经空肠营养管给予短肽型肠内营养制剂能够让患者在提升蛋白水平、减少并发症方面获益最大，术后液体控制及选择合适的空肠营养制剂是我们需要进一步关注的因素。整篇论文因作者专业及能力水平有限，本研究在设计方面也有一定局限，受传统临床治疗理念，实验指标复查，样本量大小等影响，研究结果中空肠短肽型营养支持在成本效益上优势没有得到有效论证，这将指导作者在下一步研究中采用前瞻性临床对照研究将以上局限问题进行改善，当然也欢迎各位专家提出更佳的指导意见，感谢！