众所周知，胰岛素抵抗贯穿 2 型糖尿病发生、发展的全程，是 2 型糖尿病的核心病理机制。因此，改善胰岛素抵抗，理应是 2 型糖尿病全程管理的基础治疗。胰岛素增敏剂噻唑烷二酮（TZD）类药物降糖疗效明确，但存在安全性争议，临床使用有所顾虑。
中国原创的 1 类降糖新药，首个治疗 2 型糖尿病的过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）全激动剂西格列他钠获批上市，为我国糖尿病治疗的临床研究带来了新的方向。
病例一：新诊断糖尿病患者，合并血脂升高、脂肪肝。胰岛素短期强化后改为西格列他钠单药治疗
武革 教授
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患者：男，38 岁。
主诉：口干、消瘦 1 月余，发现血糖升高 4 天。
现病史：1 月余前无明显诱因出现口干，无明显多饮、多尿、多食，体重在 1 个月期间由 82 kg 渐降至 79.5 kg，伴下肢发麻、解少许泡沫尿，未予特殊诊治；4 天前患者体检时测静脉空腹血糖 14.4 mmol/L，为求进一步诊治，门诊拟「2 型糖尿病」收入我科。
既往史：高血压病史 4 年，收缩压最高 160 mmHg，目前规律服用「氨氯地平 5 mg Qd」控制血压，未监测血压；2011-11-14 电子胃镜检查提示「慢性浅表性胃炎、慢性十二指肠溃疡」，规律服用「多潘立酮片、阿莫西林、奥美拉唑」等药物治疗。
婚育史及家族史：适龄结婚，1 子 1 女均体健；余无特殊。
体格检查：血压 146/89 mmHg，身高 168 cm，体重 79.5 kg，体质指数（BMI）31 kg/m2，正常面容，体型肥胖，甲状腺无肿大。心肺腹查体未见明显异常。下肢查体无异常。
辅助检查：空腹血糖（FBG）：14.47 mmol/L；糖化血红蛋白（HbA1c）：12.2% ；C 肽（0 h）：2.31 ng/mL；血脂：总胆固醇（TC）：4.0 mmol/L；甘油三酯（TG）：2.73 mmol/L；高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）：0.77 mmol/L；低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）：3.48 mmol/L；其余生化指标未见明显异常。
其他检查：心电图：窦性心律；下肢血管彩超：动静脉无异常；眼底检查：正常；腹部超声：脂肪肝。
入院诊断：
1. 2 型糖尿病伴有并发症（2 型糖尿病性周围神经病）
2. 高血压病 2 级（极高危组）
3. 肥胖症
4. 脂肪肝
5. 慢性浅表性胃炎、十二指肠溃疡
病例特点：
1. 年轻，初发 2 型糖尿病
2. 多种代谢成分异常聚集的病理状态：糖尿病、中心型肥胖、脂代谢紊乱、高血压
3. 伴有代谢综合征的疾病：非酒精性肝病
诊疗经过：
1. 住院治疗方案：持续皮下胰岛素输注：初始基础率 1 IU/kg/d, 三餐前胰岛素各 10 IU，监测血糖，调节胰岛素剂量，其他治疗：苯磺酸氨氯地平片 5 mg，Qd。
胰岛素泵强化血糖控制平稳，5 天后出院。
2. 出院带药方案：西格列他钠 32 mg，Qd；苯磺酸氨氯地平片 5 mg，Qd。
3. 出院 7 天复查：
4. 出院 1.5 个月随访：FBG：5.6 mmol/L；2 h PBG：7.1 mmol/L。
诊疗体会：
1. 初发 2 型糖尿病早期胰岛素强化治疗是胰岛功能改善的良好基础。
2. 具有代谢综合征特征的 2 型糖尿病，改善胰岛素抵抗，是治疗的根本。
3. PPAR 全激动剂西格列他钠的治疗作用、疗效和安全性未来可期。
病例二：新诊断 2 型糖尿病患者，合并代谢综合征，脂肪肝，肝酶异常
李琪 教授
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患者：男性，35 岁。
主诉：发现血糖升高 3 个月。
现病史：3 月前查体发现血糖高，空腹血糖 7.8 mmol/L，院外诊断为「2 型糖尿病」，服用二甲双胍缓释片 1.0 g/日，空腹血糖波动在 6～7 mmol/L，自述乏力，易疲劳，无明显口干、多饮、多尿及体重下降。
既往史：既往体健，无特殊病史。
个人史：饮食不规律，有高脂饮食习惯，无烟酒嗜好。无长期外地居住史。
家族史：无，父母体健。
体格检查：血压：125 / 80 mmHg；身高：168 cm；体重：94 kg；BMI：33.3 kg/m2；一般状态可，心、肺、腹未见异常，双侧足背动脉搏动正常。
辅助检查：HbA1c：6.20%，FBG：6.06 mmol/L；2 h PBG：9.77 mmol/L；空腹胰岛素：188 pmol/L。血脂：TC：5.67 mmol/L；TG：9.44 mmol/L ↑；HDL-C：0.78 mmol/L ↓；LDL-C：2.47 mmol/L ↑；LDL-C：3.35 mmol/L ↑。尿酸（UA）：451 μmol/L ↑。肝功：总胆红素：10.9 μmol/L；谷丙转氨酶（ALT）：105 U/L ↑；谷草转氨酶（AST）：68 U/L；r-谷氨酰转肽酶（r-GT）：102 U/L ↑。余无异常。
其他检查：眼科检查：未见异常；心电图检查：未见异常；胸片：未见异常；腹部超声：重度脂肪肝。
初步诊断：
1、2 型糖尿病
2、重度脂肪肝
3、高脂血症
4、高尿酸血症
5、肥胖
6、肝损伤
病例特点：
1、 首诊糖尿病患者，无并发症
2、 肥胖伴胰岛素抵抗
3、 代谢综合征
4、 脂肪肝，肝酶异常
5、 生活方式不佳
诊疗经过：
1、 糖尿病饮食，监测血糖
2、 进一步完善相关检查
3、 减重（利拉鲁肽 0.6 mg IH Qd）
4、 降脂（非诺贝特 0.2 mg Qd）
5、 控糖（利拉鲁肽 + 西格列他钠 32 mg Qd）
6、 糖尿病饮食，锻炼，定期复诊，如有不适，及时就诊。
7、随访结果（15 天）：
注：治疗期间未发生水肿、骨折等不良反应
诊疗体会：
1、本例患者在通过利拉鲁肽、非诺贝特、西格列他钠的综合应用，改善了胰岛素抵抗，有效降低了患者的空腹血糖、餐后 2 小时血糖、空腹胰岛素水平，同时还起到了调控血脂，降低 TG 及提高 HDL-C 水平、降肝酶等肝脏保护作用。
2、联合利拉鲁肽治疗规避了西格列他钠治疗过程中带来的轻微体重增加。
病例三：短病程 2 型糖尿病患者，合并代谢综合征、脂肪肝、肝酶异常
孙小蒙 博士
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患者：男性，41 岁。
主诉：口干、多饮、多尿 3 年，血糖控制不佳 1 周。
现病史：患者 3 年前无明显诱因下出现烦渴、多饮、尿量及小便次数增多。二甲医院查血糖明显升高，诊断为「2 型糖尿病」，予门冬胰岛素 30 早 12 IU、晚 12 IU 皮下注射治疗，后加用二甲双胍，血糖控制不佳，自行增加胰岛素剂量早 18 IU、晚 18 IU，皮下注射。
既往史：高脂血症 2 年，间断服用降脂药物。
家族史：父母均为 2 型糖尿病，目前胰岛素治疗中。
体格检查：血压：130/70 mmHg；身高：175 cm；体重：80 kg；BMI：26.12 kg/m2；腰围：88 cm。
辅助检查：糖代谢：FBG：10.6 mmol/L，2h PBG：15.6 mmol/L，HbA1c：9.2%。胰岛素：C 肽（0 h）：3.06 ng/mL（0.81～3.85 ng/mL）；血清胰岛素（0 h）：26.2 μIU/mL（3.0～25 μIU/mL）。血脂：TC：5.21 mmol/L；TG：2.13 mmol/L；HDL-C：1.01 mmol/L；LDL-C：3.52 mmol/L。肝功能：ALT：75 U/L；AST：65 U/L。肾功能：尿素氮（BUN）:5.69 U/L； 肌酐（CREA）:52.5 μmol/L，UA：487 μmmol/L；尿微量白蛋白/肌酐比：20 mg/g。
其他检查：颈动脉超声：未见明显异常；腹部超声：脂肪肝（中度）；眼底检查未见明显异常。
主要诊断：
1. 2 型糖尿病
2. 高脂血症
3. 高尿酸血症
4. 脂肪肝
病例特点：
1. 患者青年男性，无严重的心脑血管疾病，预期寿命长。
2. 现降糖方案为二甲双胍联合胰岛素治疗，血糖控制不佳。
3. 考虑体型偏胖，合并代谢综合征、中度脂肪肝，存在明显的胰岛素抵抗，是血糖难以控制的主要原因。
诊疗经过：
1. 治疗原则：低脂低嘌呤饮食；胰岛素减量治疗；降脂降尿酸治疗；改善胰岛素抵抗。
2. 具体用药：门冬胰岛素30 逐渐减量；（每天早晚各减 1 IU，2 周内停用胰岛素）；二甲双胍 1.0 g Bid；达格列净 10 mg Qd；西格列他钠 32 mg Qd；阿托伐他汀钙 20 mg Qn。
3. 疗效随访：
患者血糖逐渐平稳下降，于第 28 天自测空腹血糖是 6.8 mmol/L；餐后 2 小时在 8.1～9.8 mmol/L 之间。血糖控制平稳达标。后 2 个月随访，各项指标改善如下：
4. 调整治疗方案：二甲双胍 1.0 g Bid；达格列净 10 mg Qd；西格列他钠 48 mg Qd；停用胰岛素。
诊疗体会：
1. 本例患者存在明显的胰岛素抵抗及代谢综合征，因此逐渐减停胰岛素，加用西格列他钠、钠-葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT-2）抑制剂达格列净，与二甲双胍组成三种口服药物的联合治疗方案。随访 2 个月结果显示，血糖平稳达标，血脂、尿酸等各项代谢综合征各项指标也得到全面改善；并一定程度上降低了肝酶，体现了潜在的肝脏保护作用。
2. 西格列他在本例患者诊治与二甲双胍、SGLT-2 联合用药，直击糖尿病核心病理机制，协同增效，进一步确保疗效和安全性。
名家点评
邹大进 教授
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胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷是 2 型糖尿病最核心的两大病理机制，两者相互影响，共同导致糖尿病的发生和进展。研究证实，胰岛素抵抗的发生早于糖尿病发病，导致胰岛 β 细胞负荷加重，最终引起血糖异常[1]。
2 型糖尿病自然病程可分为三个阶段：
第一阶段：单纯胰岛素抵抗阶段。胰岛代偿性分泌增加，对应的是糖尿病早期，尤其是空腹血糖受损和糖耐量异常阶段，此时，血清检测胰岛素水平增高，这时期就是逆转糖尿病的黄金时期，过了这个村就没有这个店，正确的干预有望完全恢复正常。
第二阶段：胰岛素抵抗 + 胰岛细胞功能减退。这个时期是胰岛 β 细胞「累坏了」时期，血清检测胰岛素水平已经正常，要逆转糖尿病已经有点困难，但病程不到五年，仍然有逆转的希望。
第三阶段：胰岛素抵抗 + 胰岛细胞功能衰竭。这个时期是胰岛 β 细胞「累死了」时期，血清检测胰岛素水平已经减低，临床上已经不得不注射胰岛素替代治疗，但是也要处理胰岛素抵抗。这时期要逆转糖尿病已经没有机会了。但是也可以做到血糖平稳达标，防止并发症恶化！
不管处于哪一阶段，严重胰岛素抵抗都是高血糖产生的最重要机制，而且这一机制还使微血管及大血管并发症的发生风险更高[2]。此外，众多基础研究早已证实，胰岛素抵抗是血糖、血脂等多种代谢异常的共同土壤。胰岛素抵抗不仅会引发高血糖，也会导致高脂血症、超重/肥胖、脂肪肝、动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）等[3]。
因此，在临床上，2 型糖尿病患者不仅需要关注血糖达标，同时也要改善糖、脂、能量等代谢异常，以更好地预防和治疗因长期高血糖及相关代谢异常所导致的全身靶器官并发症，提高患者生活质量，延长预期寿命。
在本篇报导中展示的三个病例，非常好地体现了上述疾病特征及诊疗要点。首先是识别和评估胰岛素抵抗及其严重程度，有以下情况的人群要特别提高警惕：
中心型肥胖：即男性腰围超过 90 cm，女性腰围超过 80 cm。
超重或肥胖：BMI 超过 24.0 kg/m2（超重）或 28.0 kg/m2（肥胖）。
高碳水、高油脂饮食。
另外，在一些其他疾病的人群中，也多伴有胰岛素抵抗。比如高血压、脂肪肝、高脂血症、高尿酸血症、心血管疾病和癌症等。
这三个病例都是新诊断的 2 型糖尿病患者，均没有明显的糖尿病并发症发生，预期寿命长。三例患者经评估符合典型的胰岛素抵抗的特征，他们都是体型肥胖，胰岛功能正常，血糖高、血脂代谢异常，尤其是高 TG、低 HDL-C，是典型的胰岛素抵抗性血脂异常特点；此外，三个病例都伴有脂肪肝，并且病例二、三还存在一定程度的肝脏损伤。
三例患者缓解胰岛素抵抗是治疗的当务之急，因此都采用了以新型 PPAR 全激动剂西格列他钠为基础的，改善胰岛素抵抗为主要手段的治疗方案，具体联合用药方案各有不同。病例一是临床常见的胰岛素强化治疗后改为口服药物长期治疗方案，停用胰岛素后，应用西格列他钠单药维持治疗。病例二采用了西格列他钠联合胰高糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1RA）的联合治疗方案。病例三则采用了西格列他钠、二甲双胍、达格列净的三联用药。三例患者治疗后均实现血糖平稳达标，血脂等代谢指标得到改善；肝酶水平也明显降低。另外还有一个值得关注的现象，这三个病例也没有发现既往胰岛素增敏剂 TZD 类药物常见的体重增加和水肿等不良反应。
前述治疗病例显示，新型的 PPAR 全激动剂西格列他钠可能具备缓解胰岛素抵抗，对糖、脂、能量代谢全面改善的作用机制，对 2 型糖尿病的治疗具备良好的临床疗效和安全性。体现了早期或新诊断 2 型糖尿病缓解胰岛素抵抗的重要性和紧迫性！当然，我们也需要更多的临床观察来检验这一新药的长期疗效及安全性。
内容审核：崔沙沙、周洁
题图来源：站酷海洛
参考文献：
[1]. Steven Kahn. The beta cell in type 2 diabetes: lessons starting at the bedside,EASD VIRTUAL MEETING, 2014.
[2]. Oana P Zaharia,et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7(9):684-694.
[3]. Lokka, H-M, et al JAMA 2002; 288（21）: 2709-2716 .
