有多少临床研究数据未公开？

药物临床试验数据是否需要充分披露？这个被反复讨论的敏感话题，一直没有实质性推进。就此，研发客从临床端切入，调研了来自全国多个省市三级医院的21位副主任/主任医师。

调研结果显示，其中有9位医生反映目前获取药物临床试验数据的途径不能满足工作需求，难以充分了解同类药物的差异，进而影响到处方决策。受到影响的具体场景还包括：不能全面及时充分地了解药物品性、药物选择不精准、不能预防和有效管理不良反应、不能找到最合适的病人浪费医疗资源、超适应症用药导致严重后果等。

在21位医生参与的企业申办的临床试验或者研究者发起的试验中，试验数据发布比例在80%以上的仅有2位，发布比例在20%~80%的有14位，发布比例在20%以下的有3位。这一定程度上反映了还有许多以上市为目的的临床研究结果并未发布。

调研发现一：缺少法律强制性

获得研究数据的渠道通常包括临床试验数据库、审评报告、学术发表（期刊和会议）、公司财报、企业宣讲、同行交流等。其中，国家的药物临床试验数据登记与公示平台，成为临床试验数据查询的主要渠道。

尽管药物临床试验登记与信息公示平台的建立对于保障公众知情权、促进信息共享、充分整合珍贵的试验证据等均具有重要意义，但从实际使用上来看，仍存在一定的局限性。

杨悦

“通过该平台登记临床试验数据在正常申报注册程序中没有问题，但目前该平台主要靠药企和研究者申报的自觉性，不具有法律强制性，这可能导致许多临床试验数据未公开或公开不充分。”清华大学药学院药品监管科学研究院院长杨悦教授表示。

此外，即便临床试验结果在该平台登记上传，公众也并不一定能查看到。在2020年发布的《药物临床试验登记填写指南中》，临床试验结果摘要在小标题中标注为公示项，而内文又着重提到附件结果摘要和备注说明仅用于监管目的，为非公示项。

只有已公示的内容，公众才可查询和下载。这是否意味着该部分内容公示与否是经过选择的？

“我们有时也只能看到部分研究结果，或只是登记了研究的基础信息，并没有阶段性的更新进展。”厦门大学附属翔安医院药物临床试验机构办公室主任康欣梅表示。

康欣梅

在康欣梅的印象中，前几年有许多临床研究仅通过医院的伦理审查就开始进行，往往在后期学术发表的时候，由于需要备案号才去公示平台补充登记。而有许多项目可能因为安全性、患者招募和资金等原因，中途就终止了。

“临床研究发起方在公示平台信息登记的及时性和完善性需进一步加强。”科伦药物研究院临床中心主任齐伟表示。

除了信息公示平台，药监部门发布的审评报告、学术期刊和会议也是医生和医药研发人员重要的了解渠道，这些渠道也存在不足之处。“如CDE公开的创新药审评报告里面包含部分临床试验结果的数据，但目前公众无法查到所有的创新药审评报告。”杨悦表示。

史冬梅

“对于一些处在开发早期阶段的创新性产品，其试验结果出来后，跨国研发型企业通常会选择等到大型学术会议召开时公布，或者在学术期刊上发表，但是这种‘惯例’同样可能会造成数据公开的滞后性，会影响行业第一时间解读这些前沿产品的安全性和有效性。”默克中国研发中心负责人史冬梅表示。

调研发现二：雪藏阴性结果

研发客了解到，数据未公布的具体原因错综复杂，尤其是部分小型初创企业可能并不完全清楚数据登记与公示平台的规定和要求。

对于一些试验的阴性结果，小型初创企业可能存在信心不足，担心对后续的开发工作产生影响，或者需要更多时间来分析试验结果等情况。然而，阴性结果的不公开或者滞后公开，会影响药物研发的相关工作，可能损害临床研究的整体可信度。

于医生而言，“尤为关注一款产品既往研究中可能被雪藏的阴性结果和相关原始数据，但只能仅凭企业自发公示，并没有完全可靠的了解渠道。即便参与了相关临床研究，也仅能了解自己所在医院的数据，并不能看到全景。医生与临床用药紧密相关，需要更大的权限查看到更多权威可靠的数据。”康欣梅表示。

齐伟

齐伟认为，在产品研发阶段所获得关键数据应及时登记或更新，及时与监管部门进行沟通交流。

“可以在关键阶段获得监管部门的意见及建议，完善和优化研究方案及策略，有利于降低临床试验风险、提升临床研究效率。”齐伟表示，“也有助于及时了解同治疗领域，特别是同靶点产品的研发状态，以明确产品定位，提高后期临床资源的使用效率。”

此外，随着以患者为中心和聚焦临床价值的新药临床试验模式理念发展，患者对药物临床试验关注程度显著提升。不断探索和深化数据共享符合患者实际的利益需求。

调研发现三：注册药物数据未充分公开

研发客了解到，注册药物也无法做到充分披露数据。比如，生物类似药充分公开数据的比例相对较低，部分改良型新药的数据也没有充分公开。特别是生物类似药说明书中的数据披露，很大程度会依赖原研药的数据。“受到数据保护授权的内容可以相同，否则不应该照搬照抄。”杨悦表示。

“在这样的情况下，原研药企难以充分了解监管机构的审评思路。这对原研药企了解生物类似药是否与原研药可比，改良型新药是否较原研药具有突出优势造成了影响，也会影响相应医疗机构和公众获得相关数据来支持医疗决策。” 史冬梅说。

临床医生获取试验数据很多时候是通过企业宣传推广活动。在调研中，就有14位医生反映，企业推广的生物类似药临床试验数据和真实世界使用的经验有差距。6位医生提到，企业向医生推广产品时出现过夸大宣传的情况。

在医学会议沟通中，经常有医生问询某些生物类似药究竟和原研药有没有差距的的情况，这表明医生在用药选择、药物替换等方面可能需要更多更可靠的临床数据支持。

“这种情况的发生可能是因为生物类似药的审评终点和临床医生关心的临床终点之间存在一定差距。监管的审评理念更看重生物相似度，临床医生则更看重生物类似药能不能获得和原研一样的长期临床获益，尤其是在考虑外推适应症的时候。”史冬梅表示。

不过，随着监管层面对创新药的鼓励和支持力度不断加大，其对生物类似药的要求也在不断提高，这种差距正在弥合。提高数据公开的透明度可以让业界更清晰的看到这种变化。

至于现阶段数据缺少透明度会不会造成严重的用药安全问题，康欣梅则认为不必太过担忧。

因为在临床研究过程中，GCP机构伦理委员会有严格的监管系统，定期开分析会评估临床研究的风险和继续推进的价值。在药品上市后的处方环节，医生会参考治疗指南做决策。不同的药品会进行专家评级，依据已公开的数据进行划分，综合推荐级别太低的，医生实际用药时会慎重选择或者不使用。

数据共享是国际新常态

临床试验数据公开的内容包括注册基本信息、结果摘要、临床研究报告（CSR）和原始数据。它们的性质和敏感性不同，因而数据公开需要循序渐进。参考国际经验，不断探索和深化临床试验数据公开制度符合国际主流的实践。

美国是世界上临床试验数据公开最早的国家。2007年，美国国会通过的《食品药品管理修正案》(FDAAA)扩展了临床试验数据公开的范围。要求所有在美国开展的临床试验都要在Clinical Trials. gov进行注册，须公开临床试验结果摘要，并制定了相应的惩罚措施。

2016年9月，美国健康和福利部和NIH分别发布了临床试验注册和结果信息提交终极规则和终极政策，对FDAAA的药物临床试验数据公开的相关规定进行了补充。

终极规则中规定，即便药品未通过上市批准的也要公开临床试验结果摘要，同时药品不良反应事件发生的时间表、搜集方法、全因死亡率、研究计划、统计分析方案等信息均要公开，且需每年更新。

终极政策进一步将临床试验数据公开的范围扩展到包括1期临床试验数据，并且要求所有的研究项目在提交项目申请书时必须附加详细的临床试验数据共享计划，或解释为何这种数据不可共享。

欧盟于2014年通过了的(EU) No 536/2014号法规，代替了此前的2001/20/EC号指令，创建了单一的临床试验数据提交系统，设置了统一的评估程序、受试者保护和知情同意规则以及透明度要求，在整个欧盟/欧洲经济体境内具有法律强制力。

其中明确要求所有在欧盟境内进行的临床试验必须公开临床试验注册信息，临床试验结果摘要和CSR信息。CSR是药品上市申请时提交给药监部门的文件的关键组成部分，常被药企视为商业机密。欧盟是全球唯一强制要求公开CSR信息的地区。

(EU) No 536/2014号法规随着EMA负责的临床试验信息系统（CTIS）搭建完成，于2022 年1月31日起正式开始施行。2023 年1月31日开始，CTIS 成为了提交欧盟法规要求的临床试验相关数据和信息的唯一入口。

除了欧美监管机构的要求，国际医学期刊编辑委员会（ICMJE）曾提出，在其成员期刊发表临床试验报告需满足一系列的考虑条件。其中包括，试验注册中须包含数据共享计划，相关试验结果的稿件须包含数据共享声明。

他们的一项提案反映了医学界对临床数据共享有更高的要求，包括探索如何合理的匿名分享单独受试者的数据等。

数据公开需配套保护制度

2020年7月，中国国家药监局发布了《药物临床试验登记与信息公示管理规范(试行)》。从相关法规建立方面来看，目前我国还停留在以公共机构和政府部门推动为主的试验注册基本信息公开阶段。

对于如何继续完善数据公开制度，杨悦认为，“数据公开非单一程序，必须综合制定政策。”最显著的问题是数据公开涉及数据保密性，许多药企将药物临床试验数据视为高度机密，保存在公司的数据库中。

“数据公开可能意味着竞争对手的快速进入，因此，数据公开必须与数据保护制度相结合。” 杨悦呼吁，国内需要尽快公开正式文件，建立公开程序、公开内容要求，异议监督机制以及违反规定的处理方式，并建立了数据保护制度。

目前，美国和欧盟在制定数据公开制度的同时，已配套了相应的数据保护制度，以解决药企公开数据的后顾之忧。

来源：研发客

作者：程龙