赛诺菲押中新风口？

随着赛诺菲超20亿美元押注的蛋白降解剂KT-474进入Ⅱ期临床，引发了投资者的关注，毕竟该药是赛诺菲的“百亿爆款”候选药物之一。

这无疑为TPD药物赛道增添了不少看点。

赛诺菲为何频繁押注？

靶向蛋白降解领域有许多先驱，包括Arvinas、Nurix、Kymera等。赛诺菲十分看好这一领域，接连押注了其中两家头部公司。

2020年1月，赛诺菲与Nurix达成战略合作，共同开发创新靶向蛋白质降解药物。根据协议：赛诺菲可选择将Nurix的药物发现平台用于五个靶标的药物研发，Nurix将获得最高可达25亿美元的总付款。

半年后，赛诺菲再度斥资超20亿美元，与Kymera达成多项目战略合作，联合开发和商业化First-in-Class的IRAK4靶向蛋白降解剂，以及第二个处于更早期研发阶段的项目。

赛诺菲为何频繁押注靶向蛋白降解领域？

靶向蛋白降解药物（TPD，简称“蛋白降解剂”）是一种新兴的小分子制药技术，通过靶向降解致病蛋白来攻克疾病，具有许多独特的优势。

TPD药物不需要依赖蛋白质上的活性位点来发挥作用，让很多被认为“不可成药”的蛋白质成为新的药物靶点，极大地扩展可成药靶点的范围，而且还能克服现有小分子抑制剂的耐药性、具有剂量和副作用优势以及提高药物安全性等。

图片来源：太平洋证券研报

蛋白降解剂可分为PROTAC和分子胶两大类，其中前者的适应症主要以肿瘤（包括实体瘤和血液瘤）、自免疾病为主，分子胶的适应症主要针对血液瘤，均有着广阔的市场前景。

例如，赛诺菲超20亿美元押注Kymera的KT-474，是全球首创的IRAK4靶向蛋白降解剂，已在Ⅰ期临床试验取得积极结果：对缓解化脓性汗腺炎（HS）和特应性皮炎（AD）患者的疾病负担和症状产生了积极的作用，且在中度至重度疾病患者中观察到了全身抗炎作用，目前已进入Ⅱ期临床。

另外，Kymera开发的潜在BIC口服STAT6降解剂KT-621，在人类细胞和动物模型中的临床前活性等于或优于靶向IL-4Rα的单克隆抗体度普利尤单抗，且每日口服给药更加便利。

要知道，度普利尤单抗可是赛诺菲的“王牌产品”，2023年销售额高达约116亿美元。

为了巩固并提升在免疫和炎症疾病领域的领先地位，赛诺菲布局了许多靶向STAT6的药物，于去年7月以超13亿美元引进了Recludix的潜在FIC口服小分子STAT6抑制剂，又在今年4月与Nurix延长战略合作研发靶向STAT6的新型降解剂。

PROTAC药物的崛起

靶向蛋白降解药物爆发出的潜力，不仅吸引跨国制药巨头加速布局，TPD药物公司如Arvinas、Nurix和Kymera等还相继挂牌上市，获得了资本的青睐。

Arvinas成立于2013年，凭借其独有的蛋白水解靶向嵌合体技术（PROTAC）平台，开发了ARV-471、ARV-110、ARV-76等多款PROTAC在研管线，并与默沙东、辉瑞、拜耳和罗氏等MNC巨头达成合作。

其中，辉瑞于2021年7月通过股权投资并引进了Arvinas治疗ER+乳腺癌的口服PROTAC蛋白降解剂ARV-471，交易总额高达24亿美元；诺华于今年4月引进了Arvinas另一款AR靶向PROTA蛋白降解剂CARV-766，交易总额达11.6亿美元。

另一边，Nurix与吉利德、赛诺菲达成了合作，而Kymera在与赛诺菲签订合作之前，还于2018年与葛兰素史克达成为期两年的研发合作协议，利用其基于小分子的靶向蛋白降解和相关建库技术开发创新药物。

值得一提的是，Vividion Therapeutics公司在2020年与罗氏达成最高数十亿美元合作，开发靶向E3连接酶的新型小分子药物后，于次年8月被拜耳以20亿美元收购。

今年3月，德国默克还与C4 Therapeutics达成超7亿美元的合作，开发后者内部发现管线中推进的两个关键致癌蛋白靶点的靶向蛋白降解剂。而在更早前的去年12月，默沙东斥资最高25亿美元与C4公司签订合作，开发抗体偶联降解剂（DAC）。

图片来源：德邦证券研报

MNC巨头的频繁入局，将大大加快PROTAC药物的研发进程。从近两年的催化剂来看，不少海外PROTAC核心管线将陆续读出临床试验数据。

尤其Arvinas的ARV-471全球进度最领先，将在今年读出单药二线治疗ER+/HER2-乳腺癌的Ⅲ期临床VERITAC-2研究顶线数据、启动多项联合疗法的Ⅲ期临床，以及启动ARV-766治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）关键Ⅲ期临床。

根据ARV-471联合辉瑞CDK4/6抑制剂Palbociclib的临床Ⅰb期试验积极数据，接受联合疗法乳腺癌患者的总缓解率为42%，中位无进展生存期（PFS）为11.1个月，证明具有治疗乳腺癌的潜力。

ARV-766在治疗mCRPC患者的Ⅰ/Ⅱ期试验取得了积极效果、耐受性结果：使41%带有任何LBD突变mCRPC患者的前列腺特异性抗原（PSA）水平降低≥50%（PSA50），并使50%携带AR L702H突变肿瘤mCRPC患者达成PSA50。基于此数据，Arvinas优先启动ARV-766治疗mCRPC的Ⅲ期临床试验。

另外，Kymera、Nurix和C4公司的多款PROTAC管线，也将在这两年启动Ⅰ期临床或读出Ⅰ期爬坡数据，针对适应症包括血液瘤、实体瘤、自免疾病。

图片来源：太平洋证券研报

国内药企争相角逐

尽管PROTAC是新兴技术，但布局的中国药企也不在少数，包括开拓药业、海创药业、百济神州、海思科、恒瑞医药和贝达药业等。

据太平洋证券研报披露，按各企业公告和新闻稿统计，截至2024年2月29日，有16款国产PROTAC处于临床阶段，尚无管线进入关键或Ⅲ期临床，涉及的靶点包括AR、BTK、EGFR和ER。

目前，已进入临床阶段的国产AR-PROTAC，包括开拓药业的GT20029、海创药业的HP-518、恒瑞医药的HRS-5041、齐鲁制药的QLH12016，以及海思科的全球首款口服ar-v7降解剂HSK38008干混悬剂；除GT20029适应症为差异化的雄秃、痤疮外，其余均针对转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。

其中，GT20029是全球范围内首款进入II期临床阶段的外用PROTAC化合物，治疗男性脱发中国Ⅱ期临床试验已达到主要终点，其结果具有统计学显著性及临床意义，且安全性和耐受性良好。

基于此结果，开拓药业表示将积极开展男性脱发中国III期临床试验及美国II期临床试验等，并准备开展GT20029用于痤疮治疗的II期临床试验。

HP518是海创药业自研的口服PROTAC药物，已在澳大利亚完成用于治疗mCRPC的Ⅰ期临床，数据显示拥有良好的安全性和耐受性，在mCRPC患者中表现出有效性信号。美国FDA已批准HP518开展同适应症临床试验，中国Ⅰ/Ⅱ期临床试验已完成首例受试者给药。而且，HP518新增对三阴乳腺癌适应症的拓展研究，目前正处于临床前研究阶段。

图片来源：太平洋证券研报

目前，已进入临床阶段的国产BTK-PROTAC，包括百济神州的BGB-16673、海思科的HSK29116和冰洲石生物的AC676，针对适应症主要为B细胞淋巴瘤。

其中，BGB-16673已在临床前的野生型BTK模型和BTK抑制剂耐药性突变模型中显示出了抗肿瘤活性，获得FDA授予快速通道资格、“孤儿药”资格认定，用于治疗R/R套细胞淋巴瘤（MCL）。

此外，也有一些针对EGFR、ER、BRD4、NTRK和IRAK4等不同靶点的国产PROTAC进入临床阶段，包括海思科的EGFR降解剂HSK40118、贝达药业引进C4公司的EGFR降解剂CFT8919、恒瑞医药的HRS-1358，以及珃诺生物的BRD4蛋白降解剂RNK05047、睿跃全球首创TRK降解剂CG001419等。

其中，HSK40118片正在开展用于EGFR突变的晚期NSCLC的Ⅰ期临床试验；CFT8919属于变构BiDAC™降解剂，正在开展针对携带EGFR突变的局晚期或晚期NSCLC的Ⅰ期临床试验，将在已有的一代及三代EGFR抑制剂基础上进一步加强公司在EGFR通路的竞争力。

结语

全球药物研发领域正迎来一场技术革命，而靶向蛋白降解药物，尤其是PROTAC技术，正处于这场革命的前沿。

随着众多跨国药企纷纷投身这一领域，与领先的PROTAC Biotech公司进行合作，全球首款PROTAC药物已经指日可待。

中国药企在PROTAC药物研发领域正逐步迎头赶上，有望在全球市场中占据一席之地。