“对于治疗用改良型生物制品，特别是需要通过重大技术改进来体现差异化优势的2.4类，其开发难度甚至可能超过创新药，成功率也不及生物类似药，而且现阶段其开发的投入要比生物类似药高得多。未来即便上市，也无法和生物类似药那样获得原研产品的全部适应症，而需要逐一对不同的适应症开展临床，投入大周期长，等做出来时可能已经失去了市场竞争力。”复宏汉霖药政事务部总经理李锦表示。
在2020年改良型新药注册分类出现的初期，吸引了不少企业布局。创新药企希望借此应对专利悬崖，延长产品生命周期，仿制药企希望通过改良作为跳板，实现由仿到创的跨越。
而如今来看，更加严格的监管要求和较少的政策倾斜，使得改良型新药处在了夹缝的位置。企业对其热情的减退，也可从CDE发布的2022年度药品审评报告中窥得一二。
2020至2022三年间，与创新生物制品新药注册申请（IND和NDA）数量逐年递增的趋势不同，改良型生物制品注册申请数量在2021年增长后，2022年出现较为明显的下降趋势。去年创新生物制品注册申请共670件（483个品种），同比增加0.6%，而改良型生物制品注册申请共137件（73个品种），同比减少了21.71%。
对于2类改良型生物制品，法规总体的要求是对境内外已上市生物制品改良后，新产品的安全性、有效性、质量可控性有改进且具有明显优势。
在该要求下进一步细化分类，2.1、2.2和2.3类的路径相对比较明确。如2.1类通过改变剂型或给药途径，直观的优势是提高患者依从性，减少临床负担。
而值得讨论的是2.4类。首先是重大技术改进后带来的产品优势该如何界定。
“对于法规中明确例举重大技术改进，即用重组技术替代生物组织提取技术，理论上来看，相较提取技术，重组技术引入病毒等外源物质的可能性更小，相对应该更安全。但这仅是从技术层面分析，落实到具体的产品的临床应用，是否真的比原研安全性更高则需要进一步界定。整体来看，如果要用统计学的方法证明改良制品的临床意义和优势，需要非常大样本量的对比研究。”罗氏中国注册部负责人吕玉真表示。
对2.4类的另一存疑，是法规中提到的“较已上市制品改变氨基酸位点或表达系统、宿主细胞后需具有明显临床优势”。
如迈博太科药业的CMAB009，今年3月其上市申请获得药监局受理，CMAB009是该公司基于已上市的西妥昔单抗开发的全新候选药物，注册分类为2.4类。
据迈博太科新闻稿，CMAB009采用的表达系统是中国仓鼠卵巢细胞（CHO），与原研西妥昔单抗使用的小鼠骨髓瘤细胞SP2/0表达系统不同，CMAB009在降低免疫原性和减少严重超敏反应等不良反应的发生方面具有优势。
“其实，在制药界CHO细胞已是应用较为成熟的表达系统，CMAB009选择CHO细胞作为表达系统，并在监管层面获得一定的认可，由此可以思考的是，2.4类除了强调技术技术变化带来的优势，是否还会看重技术变化本身的创新度。从CMAB009的案例可以看出，对于该产品监管层面侧重考虑了技术改变带来的优势，未来监管层面是否会提高对技术改进本身创新程度的要求，还需根据之后的实践来判断。”一位跨国药企注册事务的专家表示。
“此外，2.4类改良型生物制品想要通过技术改进来体现优势挑战很大，而且目前在监管层面对于优势的界定也比较模糊。”吕玉真表示。
她认为难度最大的是通过技术改进来体现出临床意义。“改良的生物制品如果采用不同的表达系统来生产，理论上会产生不同的杂质谱，或许企业可以通过一些定性、定量的分析来评价不同杂质谱并预测可能的临床影响，但关联到实际临床应用中有多大的价值还不确定，最终会不会得到CDE的认可也不确定。”
差异化的优势除了体现在临床价值，还可以从产业的角度来体现。“如果选择不同的表达系统或对表达系统进行工艺上的优化，其降低生产成本的优势可能是比较明显的。如改进工艺后杂蛋白更少、产品纯度更高，或选用植物细胞作为表达系统来提高生产效率，生产可能更容易，未来产品有更好的价格优势。但这些从产业角度体现出来的优势目前法规也缺乏明确的标准。”吕玉真说。
对于如何进一步明确重大技术改进及其带来的优势的界定，她认为目前整个系统的透明度还需要加强。“除了与申请人一对一的沟通，还建议监管部门能够和工业界更及时、透明地进行沟通，让业界了解在一定时间段内的审评审批尺度是怎样的，且可以在至少两三年内保持稳定的节奏，以便让工业界更好地把握技术改进的空间。”
“从平衡患者用药可及性和鼓励以临床价值为导向的新药研发角度考虑，未来2.4类还是要严格控制，不能让其泛滥。不论是企业还是监管层面，需要首先从临床的角度评估是否有必要开发这一类产品，这类产品是否能解决实际未满足的临床需求。同时，需要更加明确地界定所谓重大技术改进及其带来具有优势的临床效应或者社会效应。”她说。
改良型制品如果想要证明更具优势，难以避免会面临和原研产品的对比评价。在2020年以前，头对头研究在中国创新药研发历史上很罕见，头对头临床试验不仅费时费钱，风险也很高。
对于2.4类改良型生物制品，如果头对头研究成为一个硬性要求，对相关企业来说无疑构成一定的压力。据2022年度药品审评报告，去年2.4类临床试验申请仅有3个品种，上市申请为0。
“按照现在的监管要求，如果2.4类候选产品改变了表达系统，与原研头对头的比较肯定是需要做的。”吕玉真表示。
同时她也提到，企业如何做头对头研究还需要和监管部门进一步沟通。有时不一定非要做优效研究，如果其主要想体现的优势是疗效之外的安全性、耐受性等其他方面，也许等效或非劣效的研究也可以。
复宏汉霖药政事务部总经理李锦对此也持相同的看法，她表示：“对于2.4类改良制品，起码完成一个和原研头对头的非劣效研究是必要的。”据介绍，复宏汉霖正在开发的一款产品就是在原研基础上进行人源化改造的改良型生物制品，其在临床前药理毒理中表现出更好的生物活性和良好的安全性，目前正在进行临床2期研究。
其实在新旧法规交替期间，一些立项较早的2.4类产品，并没有与原研产品严格进行头对头对比研究。
如上文提到的CMAB009的3期临床对照组选择的是化疗（FOLFIRI），而非原研产品。对于监管层面为何会放宽要求，李锦解释说：“在新法规落地之前，如果产品的3期临床已经选择化疗作为对照进行开展，且证实比当时的标准治疗方案化疗疗效或安全性更好，监管部门可能考虑批准。”
其实除了改良型生物制品，对于3.3类生物类似药是否可能存在因为法规交替的特殊情况而采取类似的处理方式，也同样值得关注。
对于跨越法规更迭期，没有与原研产品严格进行头对头研究的2.4类产品，如果获批上市，还需要进一步论证其优势吗？
“如果2.4类产品已按照新药获批，监管部门一般会要求不良反应的重点监测，即新药上市后的药物警戒要求。”李锦说。
不过，吕玉真提到，对于法规过渡期的个别产品，不排除药监局会布置上市后继续研究的任务。“关键的问题是，如果要求补充研究该怎样进行监管。与此同时，国内对于药品上市后的不良反应监测也需要进一步加强。具体包括企业有没有尽到MAH的监督责任、医生和患者在使用药品时能否及时明确的报告不良反应、以及监管机构是否能及时发现相关的安全性问题。”
此外，考虑到改良型生物制品和原研药存在的差异，为了提升产品临床应用透明度，以及在跟踪记录药物不良反应的药物警戒中进行区分，该类产品在通用名的命名上是否和原研做出了区分也很关键。
在国内，药品通用名核准的决定权在药典委。据2020版《中国药典》，治疗性重组蛋白(多肽)类、基因治疗和细胞治疗类生物制品的通用名称，原则上应采用世界卫生组织（WHO）国际非专利名称（International Nonproprietary Name，INN）。以单抗为例，参考WHO的INN命名规定，氨基酸序列相同糖基化修饰不同的单抗，应以希腊字母（从β开始）作为后缀加以区分。
法规更替期，“关于药品新旧名称不同的问题，一般药典委会在制修订药典标准或国家标准时根据药品命名原则进行统一药品名称工作，企业应根据执行新标准，包括使用新的名称。当然可能会有一定的过渡期。如超期不修改，建议可向企业所在辖区药监部门反映，督促整改。”一位药典委的专家表示。
研发客在采访中了解到，有些2.4类产品其实并非来自企业的主动布局，而是将最初的生物类似药转换了开发策略。
“这种策略转变的原因可能是由于原研产品上市较早，采用的是一个比较旧的细胞表达系统，而生物类似药公司往往会选择贴合自身平台技术的新表达系统，这样可能会导致其与原研有些差异。”李锦说。
结合受访专家的观点和国际的监管理念来看，如果一款生物药相较原研药改变了细胞表达系统，更为合理的是偏向新药的注册路径。
值得一提的是，在3.3类生物类似药的注册分类中，不同细胞表达系统的生物药在监管层面又未完全排除其作为生物类似药开发的可能，这有待未来在注册分类界定时进一步明确。
回到从类似到改良的策略转变问题，李锦认为：“相较生物类似药，2.4类的优势是其作为新药未来在定价和市场推广、销售或海外布局等方面更具灵活性。企业如果找到具有优势的证据，可以顺势而为去转换注册路径，通过2.4类寻求创新回报是值得探索的尝试。”
不过，李锦也坦言2.4类并不是复宏汉霖当前主动布局的切入点。“因为现阶段2.4类开发的投入要比生物类似药高得多，在成功率方面却不及生物类似药。未来即便上市，也无法和生物类似药那样获得原研产品的全部适应症，而需要逐一对不同的适应症开展临床，投入大周期长，等做出来时可能已经失去了市场竞争力。”
她认为如果选择开发改良型生物制品，最关键的是要看企业的专长在哪些方面。如果在制剂方面有独到的技术储备，可以尝试2.1类。如果企业没有自主生产的技术储备，需要借助和CDMO的合作，那么开发2.4类产品的挑战就会很大。因为生产端在生物药的开发中占据的权重很大，如何选择取决于企业综合的判断。
“2.4类改良型生物制品主要强调的是与原研具有差异化的优势，未来在严格的监管要求下获批的2.4类产品，有潜力在临床端为医生和患者提供更好的选择。从临床价值和患者受益的角度考虑，企业也应提供更多具有优势的数据。”李锦最后表示。
